卢熠 杨悦
[摘要] 高脂血症引发动脉粥样硬化，与高血压、冠心病、脑卒中及糖尿病等疾病密切相关。关于血脂反常的医治，现在临床上仍是以药物为首要医治手法，不同降血脂药物效果机制及效果各有差异。本文对不同类型的降血脂药物的效果机制及不良反响进行总述，以期为临床合理使用降血脂药物进行参阅。
[关键词] 口服降血脂药物；动脉粥样硬化；低密度脂蛋白胆固醇
[中图分类号] R972+.6 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）02（b）-0180-02
血脂反常俗称高脂血症，高脂血症是引发动脉粥样硬化的最首要要素，与心脑血管疾病的发病率和病死率之间存在着显着的相关性，其死亡率占人类总死亡率的50%以上[1]。现在，高脂血症的医治仍是以药物为主体，但医治高脂血症的药物种类许多，效果各异。近年来跟着血脂反常人数的日益增多，降血脂药物的使用越来越遍及，关于临床医师来说，怎么正确地挑选不同类型的降血脂药物，成为一道难题。
1 现在临床使用的降血脂药物
1.1 他汀类
他汀类药物是细胞内胆固醇组成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的按捺剂，是现在临床使用最为广泛的一类调脂药。临床上常常使用的他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等。他汀能够有用下下降密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达60%，三酰甘油（TG）下降7%～30%，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高5%～15%，是下降LDL-C最强的药物。2013年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，哈佛大学Eugene Braunwald教授总结心脏病学范畴十大历史事情，期间他将他汀、β受体阻滞剂和血管严峻素转化酶按捺剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）类药物做为仅有的三个心血管药物位列其间，可见他汀在心血管病防治中的重要位置。
1.1.1 他汀类药物的效果特色
许多体外的研讨成果[2-4]均支撑他汀存在多效性效果，而且许多效果是独立于降脂效果的，依据现在的研讨，它有以下几方面的效果。
1.1.1.1 改善血管内皮功用 他汀可阻挠低氧介导的人内皮细胞内皮组成一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）削减，康复内皮细胞发作NO的才能，然后改善内皮功用。有研讨标明[5-7]，他汀能经过一种直接的、非降脂机制介导的效应来改善内皮功用，如激活内皮细胞丝氨酸、苏氨酸激酶，导致内皮组成eNOS磷酸化，添加其活性。
1.1.1.2 抗炎效果 他汀能够显着下降C反响蛋白（C-reactive protein，CRP）浓度，CRP具有导致内皮细胞黏附分子和细胞因子表达的添加的生物活性，下降CRP水平可能是他汀类按捺内皮细胞黏附分子和细胞因子表达的一个效果机制[8]。有研讨显现，抗炎效果强度和他汀使用剂量成正比，可进一步下降心血管事情。
1.1.1.3 抗血小板及按捺血栓构成的效果 血小板活化在动脉粥样硬化斑块构成和开展中起到十分重要的效果。他汀发挥抗血小板效果是经过按捺还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶介导的异前列烷的构成，并调理磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）介导的血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的构成和上调内皮型eNOS来完结的。研讨和调查都支撑他汀不仅是一种降脂药，还可作为抗栓药，特别是在发作急性血栓事情的时分[9-11]。他汀具有共同的抗栓效果，能够一起影响凝血和血小板活化，这是现有抗凝药和抗血小板药物不具备的。
1.1.2 他汀类药物的不良反响
大部分患者对他汀的耐受性杰出，临床试验很少调查到显着的副效果，副效果一般较轻且时刻短，尽管如此，这些药物与其他药物相同并非彻底没有副效果，临床中比较重视的副效果有以下几点。
1.1.2.1 肝酶升高 他汀引起转氨酶升高的发作率为1%～2%，呈剂量依赖性，减量或停药后多能康复正常。关于一过性的肝酶升高，即便不调整药物剂量或停药，70%也可自行下降。关于肝酶升高的患者，持续用药未见肝衰竭的报导，也没有依据标明使用大剂量他汀类药物与显着的肝危害及肝功用衰竭有关[12]。2013年ESC年会发布IDEAL肝功用亚组剖析点评基线丙氨酸氨基搬运酶（ALT）增高的患者强化阿托伐他汀医治的影响，成果显现基线ALT增高的患者与ALT正常者比较，强化他汀医治获益更多。2012年2月，美国食物与药物管理局（FDA）更新他汀类药物标签，取消了惯例定时监测用药者肝酶的要求。FDA指出，服用他汀类药物所造成的的严峻肝危害罕见且不行预知[13]。
1.1.2.2 肌病 他汀的肌肉毒性包含肌痛、肌炎、肌痉挛、肌强直、肌无力等，严峻者可导致横纹肌溶解[14]。为了避免他汀相关肌病的发作，应留意可能导致发作危险的要素：高龄；体型瘦弱、衰弱；多系统疾病；围术期；他汀与其他类药物如贝特类药物、环孢素类药物等合用时引起，独自使用较少呈现。
1.1.2.3 血糖升高 一些研讨和荟萃剖析提示[15-16]，与安慰剂比较，他汀与新发糖尿病（new onset diabetes，NOD）危险添加有关，而且该危险添加可能与他汀类医治强度成正比。但使用他汀医治的患者NOD微量添加的潜在机制尚不知道。2013年1月24日，加拿大卫生部发布音讯[17]，更新了一切他汀类药物的说明书，添加了血糖水平升高危险及在现已存在糖尿病疾病危险的患者中小幅升高的糖尿病危险。加拿大卫生部得出结论以为，糖尿病危险首要见于已存在糖尿病危险要素的患者中，例如已有葡萄糖水平或TG水平升高、肥壮或高血压者，可是他汀类药物在削减血液胆固醇方面的全体心血管获益仍然大于其危险。
1.2 贝特类
贝特类药物是单纯高TG血症或混合型高脂血症患者的首选药物，其经过激活过氧化酶体增殖物激活型受体（peroxisome proliferators activated receptor，PPAR），下降血浆中TG的水平[18]。现在最常用的药物为非诺贝特和吉非罗齐。
1.2.1 贝特类药物的效果特色
贝特类药物可下降TG 22%～43%，下降总胆固醇（TC）6%～15%，有不同程度升高HDL-C的效果，不同贝特类药物对LDL-C的效果效果差异很大[19]。贝特类药物习惯证为高TG血症或以TG升高为主的混合型高脂血症。高TG血症作为动脉粥样硬化的独立危险要素，现仍有争议。因为TG的不均一性，富含TG的脂蛋白包含乳糜微粒（CM）和含有不同亚成分的极低密度脂蛋白（VLDL），使得TG与动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）和冠心病的联系更为杂乱，因而贝特类对冠心病防治的价值尚无切当结论。现在，国内外的血脂反常医治攻略均将LDL-C作为调脂医治的首要方针，只要LDL-C合格后，再考虑升高HDL-C和下降TG（为医治的非必须方针）。但在2007年我国成人血脂反常防治攻略也着重，关于高TG（>5.65 mmol/L）血症患者，为避免急性胰腺炎的发作，首先应活跃下降TG。
1.2.2 贝特类药物的副效果
贝特类药物常见的不良反响有厌恶、炙烤感、吐逆、胃口缺少、腹胀、腹泻等，偶有一过性ALT升高，严峻的导致肝危害，与他汀类联用添加肌病危险。贝特经肝细胞色素P450代谢，经肾脏分泌，对华法林、胰岛素有彼此搅扰的效果。
1.3 烟酸类
烟酸归于水溶性维生素，当用量超越作为维生素效果用量时具有显着的降脂效果。烟酸可下降TG及TC水平，还可显着下降脂蛋白（a）[Lp（a）]，临床可使用于各种高脂血症[20]。因为普通型烟酸制剂不良反响较多，临床较少使用。近年来，对烟酸的剂型进行了改善，不良反响发作率显着削减。
1.3.1 烟酸类药物的效果特色
烟酸可使血浆TG下降20%～50%，HDL-C升高15%～35%，TC下降15%～30%，LDL-C下降5%～25%，烟酸仍是仅有能够下降Lp（a）的降脂药物[21]。现有的调脂药物中，烟酸升高HDL-C的效果最强。烟酸可作为单一或辅佐医治用药。在一般剂量的他汀医治LDL-C不能合格时能够加用烟酸。但值得留意的是AIM-HIGH和HPS2-THRIVE研讨显现，以他汀为对照，尽管加用了其他调脂药，更多下降了LDL-C，但未能更多下降不良事情。
1.3.2 烟酸类药物的副效果
烟酸不良反响首要为红斑、潮热、皮肤瘙痒、头痛、乏力等，多见于服药开端1～2周，持续服用药物不良反响可减轻或消失。面红的发作可能有前列腺素参加，如预先30 min服用阿司匹林，可削减此种不良反响。烟酸严峻副效果为诱发或加剧消化性溃疡。偶然可引起肝功用危害，表现为转氨酶升高，乃至可见胆汁淤积性黄疸。一旦呈现这些反响就应及时停药，这些反常可消失。烟酸不宜用于妊娠和哺乳期妇女。
1.4 胆固醇吸收按捺剂
胆固醇吸收按捺剂是一类新式降胆固醇药物，现在上市的仅有依折麦布，它是由默克公司开发，2002年首先在美国和德国上市。其效果方法不同于其他类降脂药按捺内源性胆固醇的组成或吸收，它靶向外源性胆固醇通道，按捺肠道内饮食和胆汁中胆固醇的吸收，不影响TG和脂溶性维生素的吸收。上市前期的临床试验标明[22-23]，独自使用依折麦布可使LDL-C下降17%～23%，使TC水平下降15%以上。依折麦布可单用或与他汀类药物联合用于各型高脂血症，特别适用于对他汀类药物效果欠安或不能耐受的患者。依折麦布与华法林、地高辛、口服避孕药、非诺贝特、他汀类药物联用时，没有发现显着的药动学方面的彼此效果。尽管其降胆固醇效果稍弱于他汀类药物，但该药杰出的安全性和耐受性成为其最大的临床优势。但现在依折麦布上市时刻较短，首要的临床研讨都会集在欧美人群，样本量小，所以并不能清晰依折麦布远期的安全性和耐受性。
1.5 胆酸螯合剂
胆酸螯合剂又称为胆酸放置剂，首要为碱性阴离子交流树脂。胆酸螯合剂在肠道内与胆酸不行逆结合，使胆酸在肠道内吸收削减，胆酸扫除添加，肝细胞耗费胆固醇添加。胆酸螯合剂可使血液中TC水平下降15%～20%，使LDL-C下降20%～25%，关于TG无下降效果或稍有升高效果，故仅习惯于单纯高胆固醇血症，或与其他降脂药物组成医治混合型高脂血症。此类药物首要有考来烯胺、考来替泊以及盐酸考来维仑[24]，国内临床使用较少。本类药物的不良反响为胃肠道反响，包含厌恶、腹胀、便秘、腹泻、肠梗阻等，考来烯胺和考来替泊与地高辛、华法则、他汀类、贝特类彼此效果，搅扰脂溶性维生素的吸收，下降其他药物的吸收和生物利费用，故联合使用要留意[25]。
2 展望
《我国心血管病陈述2012》陈述显现，我国人群血脂水平呈持续上升趋势，估量我国血脂反常者至少2.5亿，严峻威胁着人们的生命安全。因为高脂血症及其相关的心脑血管性疾病的敏捷增多影响了降脂药物的研讨和开发。从降脂的新机制、效果新靶点到新剂型改造再到复方制剂的开发都显得欣欣向荣、如火如荼。血脂反常会引发心脑血管等相关疾病，国内外的血脂防治攻略都清晰提出，LDL-C是首要医治方针，而他汀类降血脂药物是干涉LDL-C的最有用手法，也是当时动脉粥样硬化防治的柱石。此外，在脑卒中、高血压、房颤、肿瘤、感染、阿尔茨海默病、缓慢阻塞性肺疾病、多囊卵巢综合征以及宫颈上皮内瘤变等医治和一级/二级防备方面也都显现出杰出效果。他汀类既可独自用药，也多用于联合使用，而且药效显着、安全性好，处方量大，现已成为心血管医治的惯例用药。贝特类、胆酸螯合剂和烟酸类等药物可依据患者的血脂反常类型，给予个体化医治。但就现在来看，他汀类药物仍会以其共同的效果占有降脂药的主导位置。新的降脂医治药物：胆固醇搬运蛋白按捺剂、ApoB组成按捺剂、甲状腺激素类似物、PPAR两层或三重激动剂、脂蛋白相关磷脂酶A2按捺剂等还在研制中或临床试验阶段，由此可见，新式降血脂药物研讨要上一个新的台阶需要很长一段时刻。
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（收稿日期：2013-11-05 本文修改：郭静娟）
