伍巧源++廖蕴华
[摘要]非糖尿病性肾小球疾病是导致终晚期肾病（end stage renal disease，ESRD）的常见原因。缓慢肾脏病开展到必定阶段后均经过肾小管间质纤维化一起途径开展到ESRD，该进程中肾素-血管严峻素-醛固酮体系（RAAS）扮演重要的效果。阻断RAAS体系能推迟缓慢肾脏病的开展；ACEI或ARB在肾脏疾病医治上的确起到重要效果，但仍不令人满意，部分患者蛋白尿仍继续存在。阿利吉仑是第一个非肽类直接肾素按捺剂，不只可直接效果于RAAS，还可按捺PRR/MAPK/ERK信号通路而起到抗纤维化效果。本文致力于论述其运用于肾小球疾病的医治远景。
[要害词]非糖尿病性肾小球疾病；肾素-血管严峻素-醛固酮体系；阿利吉仑
[中图分类号] R692.6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）02（b）-0018-04
[Abstract]Non-diabetic glomerulonephritis is a common cause of end stage renal disease （ESRD）.The development of chronic kidney diseases （CKD） to a certain stage is through the common pathway of renal tubule interstitial fibrosis to ESRD，and renin-angiotensin-aldosterone system （RAAS） plays an important role during the process.Blocking RAAS system can delay the progress of CKD.Angiotensin-converting enzyme inhibitor （ACEI） or angiotensin receptor blocker （ARB） exerts a great role，but which still is not satisfying due to persisted proteinuria in some patients.Aliskiren is the first non-peptide direct renin inhibitor，which not only directly influences on RAAS，also blocks the PRR/MAPK/ERK signal pathway with anti-fibrosis.The paper focused on the prospect of applying Aliskiren to glomerulopathy.
[Key words]Non-diabetic glomerulonephritis；Renin-angiotensin-aldosterone system；Aliskiren
腎素-血管严峻素-醛固酮体系（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）是体内调理血压及血容量的要害体系。近年研讨证明还有许多血流动力学以外的效果，比方RAAS过度激活是肾脏疾病发作开展的重要机制之一：血管严峻素Ⅱ（AngⅡ）可经过压力依赖性途径及非压力依赖性途径危害肾脏，使肾脏呈现蛋白尿、肾间质纤维化，因而按捺RAAS的活性成为肾脏病医治的一个有用途径[1-2]。RAAS中，肾素由肾球旁细胞排泄，能催化血浆中血管严峻素转变为AngⅠ，后者在血管严峻素变换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）的效果下，生成AngⅡ，AngⅡ可影响肾上腺皮质球状带细胞组成和开释醛固酮。其间，肾素和ACE是激活RAAS进程的两个要害性限速酶，因而阻断RAAS的病理效果的药物一般有3类：肾素按捺剂、血管严峻素变换酶按捺剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、AngⅡ受体拮抗药（angiotensin receptor blockers，ARB）。作为最早被用于临床的RAAS按捺剂，ACEI与ARB能有用地改进心血管或肾病患者的预后，但仍然不能彻底按捺RAAS；并且ACEI与ARB均能负反响上调肾素及肾素前体水平。动物实验显现肾素及肾素前体水平上调可加重肾安排纤维化进程[3]。阿利吉仑是第一个肾素按捺剂，是一种口服有用的非肽类直接肾素按捺剂，可与肾素及肾素前体结合，使其发作构象改动，然后下调RAAS活性[4]；其降尿蛋白及推迟肾脏纤维化效果值得等待。本文首要对阿利吉仑在非糖尿病肾小球疾病中的降尿蛋白维护肾脏效果进行总述。
1阿利吉仑的效果机制
RAAS在心血管及肾脏疾病的发作、开展中发挥重要的效果，参加肾脏的纤维化进程。事实上，蛋白尿发动肾脏纤维化进程，而纤维化进程的保持依赖于肾素、肾素前体及AngⅡ[5]。在肾小球肾炎的医治中，ACEI与ARB经过按捺AngⅡ的生成及其活性而降尿蛋白，可是因而反响性导致肾素及肾素前体水平升高[6]。肾素及肾素前体由肾小球旁器生成，首要由AngⅡ调理。肾炎被认为是RAAS呈缓慢高活性状况并由此继发引起肾素及肾素前体轴过表达的典型典范[6-7]。肾素一方面使血管严峻素原转化为AngⅠ；另一方面，2002年Nguyen等[8]发现一种受体，该受体对肾素或前肾素有高度特异亲和力，称为（pro）renin receptor（PRR）；肾素、前肾素与该受体结合今后，其催化血管严峻素原生成AngI的才能添加5倍；一起还能够激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），继而激活细胞外信号反响（ERK）激酶，然后使该PRR/MAPK/ERK信号通路活化，MAPK/ERK信号通路活化后能够促进安排纤维化[6]。
阿利吉仑是一种低分子质量、高度挑选性的口服直接肾素按捺剂，以高度亲和性和特异性阻断肾素的酶活性催化位点，按捺血管严峻素原转化为AngⅠ，继而下降AngⅡ的水平。阿利吉仑是一切的RAAS阻滞剂中仅有能够下降血浆肾素活性的药物，可使血浆肾素活性下降70%[4]。经过按捺RAAS，阿利吉仑能够降血压以及按捺AngⅡ对肾脏的危害，然后减轻蛋白尿、推迟肾间质纤维化。除此之外，阿利吉仑还可竞争性结合PRR然后按捺PRR/MAPK/ERK信号通路活化，此乃是其可对立肾素及肾素前体生成添加后可能导致肾脏纤维化效果的重要原因[9]。比较于其他RAAS按捺剂如ACEI和ARB，阿利吉仑按捺PRR/MAPK/ERK信号通路活化是其共同的优势。
2阿利吉仑的降尿蛋白及推迟肾危害效果
与其他RAAS按捺剂如ACEI和ARB比较，阿利吉仑能更全面地按捺RAAS体系，尚能按捺PRR/MAPK/ERK信号通路活化。故阿利吉仑刚面世即深受业界注目，可是2012年针对2型糖尿病患者的ALTITUDE临床研讨发现阿利吉仑不良反响事情（非致命性卒中、肾功能不全、低血压）添加[10]，该成果约束了该药物的临床运用。可是，近期对该数据的二次剖析发现，虽然阿利吉仑未能改进肾脏结局，但能够推迟患者微量蛋白尿至很多蛋白尿的疾病进程，一起有益于微量蛋白尿转复为正常蛋白尿[11]。因而，阿利吉仑在降尿蛋白维护肾脏疾病方面的效果仍值得咱们进一步研讨。
肾炎的首要医治方针是操控蛋白尿。多项研讨现已显现阿利吉仑具有降尿蛋白的效果。有研讨显现在小鼠高血压模型中，阿利吉仑可下降尿蛋白及防止肾硬化，并有依据显现此进程中TGF-β1表达水平下调[7]。在阿霉素肾病小鼠中，阿利吉仑可下调蛋白尿，改进肾小球硬化和小管间质危害程度[12]。在正常血压小鼠模型进行的研讨显现，阿利吉仑降尿蛋白及抗肾小球硬化效果并不依赖于其抗高血压效果[13]。紧随ALTITUDE实验之后，有研讨者在189例Ⅰ～Ⅳ期（KDOQI）非糖尿病缓慢肾病（chronic kidney disease，CKD）患者运用阿利吉仑，成果显现阿利吉仑联合大剂量的洛沙坦或厄贝沙坦可顯著改进患者的尿蛋白/肌酐比值，且未见清晰的相关副效果[14]。另一项研讨则给予103例现已运用其他RAAS阻断剂的CKD患者加用低剂量的阿利吉仑，发现蛋白尿获得显着改进[15]。相同的成果可见于肾移植患者，16例肾移植患者于基线时承受高剂量ARB医治，加用阿利吉仑后蛋白尿下降60%，eGFR与血压并未遭到显着影响[16]。别的，45例CKD高加索患者承受包含阿利吉仑在内的双通道RAAS阻滞医治后，亦可见到蛋白尿的显着及继续下降而肾功能无显着下降[17]。
3在各类非糖尿病肾小球疾病医治中的运用远景
因为阿利吉仑具降尿蛋白效果，特别是阿利吉仑可防止肾素及肾素前体逃逸效果，比ACEI和ARB类药可能具有更佳的推迟肾危害效果。已有研讨显现在2型糖尿病患者中，虽然阿利吉仑未能改进肾脏结局，但能够显着推迟微量蛋白尿至很多蛋白尿的疾病进程[10-11]。现温习阿利吉仑对非糖尿病肾病的效果研讨的相关文献。
3.1阿利吉仑在IgA肾病中的运用
IgA肾病为非糖尿病肾病最常见的类型，RAS体系阻断剂是现在广为承受的医治挑选[7]。比较于ACEI和ARB类药物，阿利吉仑运用于IgA肾病的安全性及效果报导甚少。现在有两项研讨报导阿利吉仑对IgA肾病具有杰出的效果。其间一项前瞻性敞开标签开始研讨为对足量氯沙坦无反响的患者，加用阿利吉仑至300 mg/d，成果显现尿蛋白有显着下降，而肾功能无恶化趋势，亦未发现其他严峻副效果。值得一提的是，血清IL-6和TGF-β1水平亦呈下降趋势[18]。还有一项研讨为对IgA肾病CKD 1～3期患者进行的安慰剂对照研讨显现，患者在承受根底RAS体系阻断剂医治根底上，承受为期16周的阿利吉仑300 mg/d或安慰剂医治。较之安慰剂组，阿利吉仑组尿蛋白尿蛋白有继续及显着的下降[19]。总归，虽然仍需求进一步的深入研讨，可是阿利吉仑对IgA肾病显现出杰出的医治价值。
3.2阿利吉仑在膜性肾病中的运用
膜性肾病是构成非糖尿病肾病综合征最首要的类型，免疫按捺剂联合RAS体系阻断剂是现在广为认可的医治方法。在双倍剂量的RAAS按捺剂根底上，Gupta等[20]给予未承受免疫按捺剂医治的原发性膜性肾病患者加用足量的阿利吉仑可使90%的患者蛋白尿得到彻底缓解。这是仅有一项关于阿利吉仑在膜性肾病中的运用报导，虽然样本量小，可是显现出了阿利吉仑在膜性肾病潜在的运用远景，值得进一步研讨。
3.3阿利吉仑在狼疮性肾炎中的运用
超越75%的体系性红斑狼疮患者累及肾脏[21]，虽然免疫按捺剂为狼疮性肾炎（LN）的首要医治方法。强有力的依据显现RAAS按捺剂可推迟非免疫相关肾危害的开展[22]。在一项关于低剂量阿利吉仑降LN小鼠尿蛋白研讨中发现，阿利吉仑可显着下降尿蛋白，并且TGF-β1、RANTES、MCP-1、osteopontin及Toll样受体7表达显着下调。相应地，肾安排的炎症及增生等病理改动也显着减轻[23]。阿利吉仑联合其他RAAS按捺剂医治各种肾病的杰出效果使得咱们能够预见到在LN患者中很可能也获得相同的效果，惋惜的是现在尚无相关临床研讨。
3.4阿利吉仑在局灶节段性肾小球硬化（FSGS）中的运用
FSGS以显着蛋白尿及预后不良为特征。RAAS按捺剂依然是医治FSGS的重要手法，可是FSGS缓解率低。在1例FSGS肾移植后复发患者，足量阿利吉仑联合ACEI+ARB显着下降蛋白尿。可是，该研讨一起观察到肾功能有轻度的下降，可能与三联RAAS按捺剂有关[24]。
HIV相关肾病常表现为继发FSGS。肾小球陷落、肾小管间质炎症、肾素以及AngⅡ高表达均提示RAAS按捺剂可能有用[25-26]；并且现已有部分研讨显现抗病毒医治与按捺RAAS具有协同效果[27-28]。Burns等[29]报导福辛普利可进步HIV相关性肾病患者预后。Kumar等[25]则给小鼠单用阿利吉仑等以清晰阿利吉仑是否像其他RAAS按捺剂相同可推迟HIV相关性肾病的开展，其成果显现阿利吉仑可全面进步肾小管及肾小球的危害及改进蛋白尿。上述成果令咱们等待相应的临床实验。
4小结
阿利吉仑不只作为挑选性肾素按捺剂直接效果于RAAS，还可按捺PRR/MAPK/ERK信号通路而起到抗纤维化效果。可是因为ALTITUDE实验发现阿利吉仑导致数例糖尿病患者呈现不良反响事情（肾功能不全、高血钾、低血压、卒中）而约束了该药物的运用。可是即便ALTITUDE实验自身也显现了阿利吉仑杰出的降尿蛋白效果；并且部分动物研讨及临床小样本研讨成果显现阿利吉仑在非糖尿病肾病患者中具有杰出的降尿蛋白及推迟肾脏危害的医治潜力，因而，阿利吉仑对非糖尿病肾小球疾病的医治远景值得临床进一步研讨。
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（收稿日期：2016-12-25 本文編辑：方菊花）
[基金项目]广西状族自治区自然科学基金项目（2013GXNSF AA019169）
[作者简介]伍巧源（1973-），女，博士，副主任医师，研讨方向：肾小球疾病
通讯作者：廖蕴华（1965-），女，硕士，教授，研讨方向：肾小球疾病
