赵俊 徐业 石彦波 黄科 王力勇
[摘要] 意图 研讨大鼠合用雷公藤多苷片和缬沙坦后，雷公藤多苷片对缬沙坦药代动力学的影响。 办法 16只雄性SD大鼠，随机分为独自给药组和联合给药组两组，其间独自给药组灌胃缬沙坦（20 mg/kg），联合给药组灌胃雷公藤多苷片（10 mg/kg）和缬沙坦（20 mg/kg）。不一起刻点取血并选用LC-MS测定缬沙坦的血药浓度，核算药代动力学参数。 成果 与独自给药组比较，联合给药组缬沙坦的最大血药浓度[（1.57±0.32） vs （1.01±0.28）μg/mL]和血浆曲线下面积[（10.01±0.58） vs （6.82±0.77）mg·h/L]显着添加（P<0.05），阐明缬沙坦的代谢遭到显着按捺。 定论 雷公藤多苷片与缬沙坦联用之后，会对缬沙坦的药代动力学发作显着的影响，本研讨对缬沙坦和雷公藤多苷片联合用药具有必定的指导作用，能够防止临床药物不良相互作用的发作。
[关键词] 缬沙坦；雷公藤多苷片；药代动力学；药物相互作用
[中图分类号] R587.2；R692.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）14-0030-04
[Abstract] Objective To study the effect of tripterysium glycosides tablets on the pharmacokinetics of valsartan in rats combined with tripterysium glycosides tablets and valsartan. Methods 16 male Sprague-Dawley rats were randomly divided into two groups： the single administration group and the combined administration group. In the single administration group， the rats were given intragastric administration of valsartan （20 mg/kg） and the combined administered group was given intragastric administration of tripterysium glycosides tablets （10 mg/kg） and valsartan （20 mg/kg）. Blood samples were taken at different time points and plasma concentrations of valsartan were determined by LC-MS. Pharmacokinetic parameters were calculated. Results The maximum plasma concentration of valsartan was[（1.57±0.32） vs （1.01±0.28）μg/mL] and the plasma area under the curve was [（10.01±0.58） vs （6.82±0.77）mg·h/L]， which were significantly increased in the combined administration group combined with the single administration group（P<0.05）， indicating that valsartan metabolism was significantly inhibited. Conclusion Tripterysium glycosides tablets combined with valsartan has a significant effect on the pharmacokinetics of valsartan. This study plays a guiding role in the combined administration of valsartan and tripterygium glycosides tablets， which can avoid the occurrence of clinical adverse drug interactions.
[Key words] Valsartan； Tripterysium glycosides tablets； Pharmacokinetics； Drug interactions
纈沙坦是一种特异性的血管严重素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂，也是继氯沙坦后又一个应用于临床的非肽类AT1受体拮抗剂，在调理全身血压、保持电解质体液平衡方面起关键作用[1]。
雷公藤多苷片（TGT）的首要活性成分是雷公藤多苷，药理研讨标明其具有免疫按捺、抗炎、抗肿瘤等活性[2-4]。临床上雷公藤多苷片首要用于医治类风湿、肾病等多种本身免疫性疾病[5]，常与缬沙坦合用医治糖尿病肾病或肾移植后蛋白尿[6-8]，但雷公藤多苷片和缬沙坦一起服用之后是否会发作药物-药物相互作用现在并不清楚。
因而，本研讨旨在调查一起服用缬沙坦及雷公藤多苷片后，雷公藤多苷片对缬沙坦体内药代动力学的影响，现报导如下。
1 资料与办法
1.1 试药
缬沙坦（纯度>98%）和厄贝沙坦（纯度>98%）（我国药品生物制品检定所）。雷公藤多苷片（上海复旦复华药业有限公司，10 mg，国药准字Z31020415）。
1.2 缬沙坦血浆浓度测定
色谱柱：Waters Xbridge C18色谱柱（3.0×100 mm，3.5 μm，USA）。进样量：5 μL，活动相：水（含0.1%的HCOOH）：甲醇（60：40，v：v），流速：0.6 mL/min。
选用SIM（Positive）形式进行离子监测。其间缬沙坦：m/z 436.1，厄贝沙坦：m/z 429.2。碎片电压：110 V，干燥器流速：11.0 L/min，雾化器压力：40 psi，干燥器温度：350°C，毛细管电压：3500 V。
1.3血浆样品前处理办法
向100 μL血浆样品中参加20 μL甲醇和180 μL含有内标厄贝沙坦（100 ng/mL）的乙腈溶液，涡旋30 s，12000 rpm离心10 min，取上清液进样剖析。
1.4规范曲线制备
精细称量缬沙坦置于容量瓶中，参加适量的乙腈制成浓度为2 mg/mL的样品溶液。精细称取必定量的内标厄贝沙坦于容量瓶中，参加适量的乙腈制造浓度为200 ng/mL内标溶液。选用乙腈将缬沙坦稀释成（50～10000）ng/mL浓度梯度的溶液，然后取20 μL参加到含有100 μL空白甲醇的EP管中，参加180 μL内标溶液，涡旋30 s，12000 rpm离心10 min，取上清进样剖析。按上述办法制造质控样品溶液，其间缬沙坦为20、200、1600 ng/mL。样品于-4°C保存备用。
1.5办法学调查
1.5.1 选择性 将含有缬沙坦的待剖析血浆样本与来源于不同大鼠的6批血浆样本的色谱图进行比对，以调查血浆样本中是否有其他成分存在搅扰缬沙坦的检测。
1.5.2 规范曲线及最低检测限 选用缬沙坦的峰面积与厄贝沙坦峰面积之比对应浓度作图，核算线性回归方程（最小二乘法）。将缬沙坦的信噪比为10定为最低定量限（准确度和精细度≤20%）。
1.5.3 准确度和精细度 日内精细度和准确度选用24 h内接连五次进样的样品进行核算；日间精细度和准确度选用在接连3 d内进样质控样品进行核算。
1.5.4 提取回收率和基质效应 提取回收率经过比较加缬沙坦血浆经过前处理之后所得的峰面积与前处理之后血浆加缬沙坦测定的峰面积的比值来核算；基质效应经过比较前处理之后血浆加缬沙坦测定的峰面积与同浓度的乙腈样品溶液的峰面积比值来核算。
1.5.5 稳定性 稳定性进行如下调查：短期稳定性（室温放置4 h）、进样器稳定性（进样器放置24 h）、三次冻融循环（-40°C冻存，室温下消融）及长时刻稳定性（-40°C冻存15 d）。
1.6动物试验
雄性SD大鼠16只，体重（250±20） g，由浙江中医药大学试验动物中心供给[合格证号：SCXK（沪）2012-000]。大鼠自在摄食饮水，适应性养殖1周[25℃、（60±5）%湿度]。试验前禁食。试验前将大鼠随机分为独自给药组和联合给药组两组，每组8只，其间独自给药组灌胃缬沙坦20 mg/kg；联合给药组灌胃雷公藤多苷片（10 mg/kg）和缬沙坦（20 mg/kg）。
于不一起刻点（0.083、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10、24 h）眼眶取血（250 μL）置于涂有肝素的EP管中，离心（3500 rpm、5 min）取上清，-40°C保存。
1.7 统计学办法
选用Das 3.0软件核算药代动力学参数。选用t查验进行剖析，P<0.05为差异有统计学含义。
2 成果
2.1选择性
如图1所示，为空白血浆及含有缬沙坦及内标厄贝沙坦的血浆样品色谱图，成果标明，在待测样品出峰方位没有其他成分搅扰样品的检测，标明本办法具有杰出的選择性。
2.2校正曲线及最低检测限
缬沙坦的规范曲线方程为y=0.0025x-0.0358（y为浓度，x为峰面积），其相关系数大于0.999，显现在50-1000 ng/mL浓度规模内，缬沙坦线性关系杰出，最低定量限为10 ng/mL。
2.3精细度和准确度
如表1所示，缬沙坦的精细度不超越10%，而缬沙坦的准确度在-9.28%到8.39%规模内。上述成果标明本办法的精细度和准确度满足要求。
2.4提取回收率和基质效应
缬沙坦的基质效应在91.5%～96.7%规模之内，标明本办法无显着的基质效应搅扰。缬沙坦提取回收率在88.64%～92.5%规模之内（RSD<15%），成果标明提取回收率杰出。
2.5稳定性
稳定性成果标明一切质控样品的稳定性在85%～115%规模之内。
2.6药代动力学研讨
本研讨调查了一起口服雷公藤多苷片和缬沙坦之后，雷公藤多苷片对缬沙坦的体内药代动力学的影响。如图2所示，为缬沙坦的药时曲线。
缬沙坦的药代动力学参数选用Das 3.0软件进行核算。如表2所示，为缬沙坦的药代动力学参数。从表2能够看出，一起服用两药后，其药代动力学参数发作显着改变。其间两药联用组缬沙坦的Cmax[（1.57±0.32） vs （1.01±0.28）μg/mL]和AUC（0-t）[（10.01±0.58） vs （6.82±0.77）mg·h/L]显着添加（P<0.05），阐明一起服用两药后，雷公藤多苷片会对缬沙坦的药代动力学参数发作显着影响。
3 评论
现在，跟着中草药的广泛应用，中药-西药之间的相互作用问题日益凸显，而代谢酶和转运体是影响药物体内处置进程的重要因素，其表达和功用的改动常常引起药代动力学的改变，是药物-药物相互作用的首要靶点[9]。
细胞色素P450（CYP450）坐落胞浆内质网膜上，首要存在于肝脏中，此外，在胃肠道（特别是小肠中）、肺、肾和胎盘也有表达。CYP450是重要的药物Ⅰ相代谢酶，能够催化多种外源性化合物的氧化和复原代谢，人体内约有75%的药物代谢经过CYP450酶进行，对解说药物在机体内的铲除进程有着非常重要的含义。CYP3A4是表达量最大的异构体，约占人体肝脏CYP450的30%～40%，有近50%的药物经过CYP3A4进行代谢。
上述實验成果标明，一起服用两药后，雷公藤多苷片会对缬沙坦药代动力学行为发作显着的影响，首要体现在按捺缬沙坦的体内代谢，然后添加其血药浓度，添加其体系露出。缬沙坦为肝脏代谢酶CYP3A4的代谢底物[10]，而雷公藤多苷片中的首要活性成分雷公藤甲素和雷公藤红素会按捺CYP3A4的活性[11-12]。因而，一起服用雷公藤多苷片和缬沙坦之后，雷公藤多苷片中的首要活性成分可能会按捺缬沙坦在肝脏内的代谢，导致缬沙坦代谢铲除减慢，导致其在体内的血药浓度升高。
多篇文献报导，雷公藤多苷片与一些临床常用药物联用之后，会导致药物-药物相互作用的发作[13，14]。首要原因是雷公藤多苷片中的首要活性成分会对肝脏药物代谢酶的活性发作按捺作用，导致联用药物代谢缓慢，血药浓度添加，关于医治窗较宽的药物其效果会添加，但关于医治窗狭隘，有必定毒性药物，需注意亲近监督医治药物浓度，以防止毒性反响的发作。
前期研讨者对缬沙坦与中药之间可能发作的药物-药物相互作用进行了很多研讨[15， 16]。槲皮素、丹参片等常用中药与缬沙坦一起服用会对缬沙坦的体内药代动力学发作显着的影响。因而当缬沙坦与中药联用时，必定要注意两种药物之间可能发作的相互作用，以防止不良药物-药物相互作用的发作。
总归，一起服用雷公藤多苷片和缬沙坦之后，会导致缬沙坦在体内的血药浓度添加，然后能增强其临床效果，可是临床医师应根据病况需求恰当调整给药剂量，避免导致药物血药浓度过高，形成毒性反响的发作。
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（收稿日期：2018-01-22）
