何玉娥
[摘要]早发型重度子痫前期发病早、病况重、开展快、母体并发症、围生儿病死率高，发病越早，妊娠结局越差，很多学者对其发病机制进行很多研讨，希望能针对发病机制拟定出应对医治办法、操控病况开展。结合实际状况，本文对早发型重度子痫前期发病机制研讨开展状况作扼要总述。
[关键词]早发型；重度子痫前期；发病机制；研讨开展
[中图分类号] R714.24+5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）02（a）-0020-03
Research progress on the pathogenesis of early-onset severe preeclampsia
HE Yu-e
Department of Obstetrics，People′s Hospital of Hezhou City in Guangxi Zhuang Autonomous Region，Hezhou 542800，China
[Abstract]Early onset severe preeclampsia is featured by early onset，severe condition，rapid progression，and high incidence of maternal complications and fatality rate in perinatal infants，the earlier the onset of it，the pregnancy outcome becomes poorer.Many scholars did quite a lot research on its pathomechanism in order to draft the corresponding measure targeted on the pathogenesis and control the development of disease.Together with the actual situation，the paper briefly reviews the pathomechanism of EOSP.
[Key words]Early onset；Severe preeclampsia；Pathogenesis；Research progress
早发型重度子痫前期（EOSP）为怀孕期间特有疾病，其为构成孕产妇和围生儿逝世的关键性要素，属特有性疾病。现在关于EOSP概念国内外界定纷歧，国内大都学者以发病孕龄≤34周为EOSP，孕龄>34周为晚发型[1]。EOSP临床体现常伴有母体脑、心、肝、肾以及胎盘功多器官危害，特点是发病早、病况重、开展快，因而其病因成为国内外学者的重视热门[2]。
1胎盘-子宫血管重铸缺少、胎盘浅着床
1.1正常“血管重铸”进程
正常妊娠时，滋补细胞浸入子宫蜕膜，与螺旋动脉触摸，螺旋动脉终结尾被滋补细胞打破，滋补细胞进入血管壁中，并逆行扩张至蜕膜-子宫交界处。在细胞滋润的环境下，螺旋状动脉会直接代替血管内皮，纤维样安排逐步代替血管肌肉弹性层。完结螺旋动脉“血管重铸”，致使血管腔扩展，阻力下降，进步胎盘血液灌流量。经过子宫胎盘循环的终末动脉-子宫螺旋动脉可直接运送血液到胎盘绒毛。
1.2 EOSP“血管重铸”进程
EOSP胎盘子宫血管重铸缺少，导致胎盘缺血，影响胎儿发育。国外学者对胎盘着床方位全子宫形态学状况加以研讨，成果证明，罹患早发型子痫前期者的胎盘凋亡速率显着上升，滋补细胞侵入数量不行，会对胎盘血管重塑构成影响，进而引致胎儿缺氧，在这种状况下，滋补细胞加快凋亡，胎盘着床较浅，螺旋小动脉狭隘，血管内壁危害，内皮成长因子、胎盘成长因子反常，引发子痫前期。李志杰等[3]研讨测定孕妈妈胎盘安排和血清合体滋补细胞层微绒毛膜（STBM）在重度子痫前期的表达状况，提醒孕妈妈血清的STBM源于胎盘安排细胞凋亡。该疾病患者的胎盘以及血清中STBM水平上升，证明其胎盘滋补细胞在前期严峻凋亡，重度子痫前期血清和胎盘中STBM水平升高，EOSP孕妈妈血清和胎盘中STBM水平反常升高，标明EOSP胎盘的合体滋补细胞凋亡早且严峻，“血管重铸”严峻缺少。Caniggia等[4]经过临床实验证明，之所以呈现前兆性子痫，其原因和氧气供给缺少或滋补层细胞关于氧分子提高敏感度削弱存在关联性，在这种状况下，正常转化成长因子（TGF-β3）下调受到影响，令滋补层无法正常的侵略和延伸，进而引致淺着床现象呈现，终究开展为子痫，滋补细胞短少血液供给和氧气供给，其为该疾病发病的原因之一，内皮细胞受损是引发子痫前期的通路之一和重要组成部分。STBM首要源自胎盘滋补细胞凋亡，坏死掉落的STBM被认为是危害全身血管内皮的毒性因子[5]。重度子痫前期时，滋补细胞缺血缺氧可能是重度子痫前期发病的开始病因，而内皮细胞危害是导致子痫前期的终究通路和重要环节。STBM胎盘所开释的有害因子会进入到母体循环之中，进而对其血管内皮细胞构成危害，并影响其功用发挥，构成恶性循环。近期研讨[6]发现，正常晚期妊娠和子痫前期含有滋补细胞表达的肿瘤搬运因的 kiss-1 mRNA及其蛋白表达，跟着患者病况的不断加剧，kiss-1表达量有所上升，表达基质金属蛋白酶（MMP-9）逐步下降，研讨标明kiss-1可在基因水平上按捺 MMP-9的转录和活性，在子痫前期发作两者表达失衡，EOSP kiss-1 mRNA表达显着高于晚发型，与滋补细胞滋润才能下降和新生儿预后密切相关。刘大艳等[7]的研讨在6%氧浓度下体外培育代谢进程中的犬尿氨酸和色氨酸，证明胎盘绒毛安排代谢物质内里犬尿氨酸的浓度显着升高于晚发型，标明早发型与晚发型重度子痫前期的发病机制可能不同。
2凝血功用改动
2.1凝血功用目标极端效果
临床评价患者凝血功用包含病患凝血功用包含世界标准化比值（INR），凝血酶原时刻（PT），APT、凝血时刻（TT）、抗凝血活酶Ⅲ（A-Ⅲ）活性、FIB、血小板计数。血浆内数量最多的凝血因子为纤维蛋白原，其在酶的效果下转化为纤维蛋白，这种物质会提高血液黏稠度，令机体血液处于高凝状况。经过FIB的衔接使血小板集合，成为血栓。血液若处于高凝状况，其PT，APT以及TT时刻显着削减，纤维蛋白原含量上升。在正常状况下，孕期的凝血因子Ⅱ-X含量比非孕期要高，血小板计数无显着改动。令PT和APTT轻度下降，纤维蛋白原水平比非孕期提高50%，纤溶酶原水平上升，纤溶活性下降，优球蛋白溶解时长显着加长，使妊娠女人血液处于高凝状况，其也被称之为血栓前状况[8]。
2.2重度子痫者凝血目标/功用改动状况
重度子痫前期血液存在止血、凝血和抗凝、纤溶体系失衡状况，体现内源性和外源性凝血功用均增强，抗凝血功用削弱，凝血功用提高。内源性凝血因子含量显着比正常孕妈妈高。抗凝蛋白含量却削减或结构反常，纤溶因子含量减低或活性削弱；血小板和白细胞被激活或功用亢进；血管内皮细胞受损或受刺激。EOSP处于过高凝状况，研讨标明重度子痫前期早发型患者的抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）含量显着低于晚发型[9]，其下降起伏与病况严峻程度成正比，而FIB及栓溶二聚体（D-Dimer）显着高于晚发型，凝血四项PT显着缩短。内皮细胞缺失完整性，该物质排泄与组成等系列性抗凝血以及凝血因子发作显着改动，例如TF数量显着提高和相关性血友病因子（vWF）排泄添加发动外源性凝血途径，前列环素/血栓烷素（PGI2/TXA2）份额失调激活血小板、使血小板黏附与露出的胶原上并集合构成血栓，AT-Ⅲ和tPA排泄削减、抗凝活性下降、使血液处于病理性高凝状况，机体具血栓构成倾向[10]。高水平同型半胱氨酸会令血管内皮受损，促进血小板凝聚，活化凝血活酶，削弱纤维效果，提高血栓构成概率[11]。在此一起推动血管痉挛开展状况，凝血功用反常，引致继发性纤溶亢进。张常乐等[12]研讨显现早发型子痫前期患者血清同型半胱氨酸显着增高，跟着患者疾病开展，高凝状况继续存在，血浆内D-二聚体和同型半胱氨酸水平显着提高，两者之间存在正比联系。
3 遗传基因表达
近年跟着分子生物学研讨的开展，发现EOSP与基因的反常表达及其多态性相关，如与血管活性物质失衡、血管内皮危害相关基因有内皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因、血管内皮成长因子（VEGF）基因、血管严峻素转化酶（ACE）基因，凝血因子V Leiden（FVL）基因、凝血酶原（PT）基因、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因、纤溶酶原激活物按捺剂（PAI-1）基因等凝血功用相关基因的骤变相关，其他因子如蛋白S、蛋白C缺少也与EOSP有关。Gerhardt 等[13]研讨发现血管严峻素原（AGT）基因多态性与EOSP相关，带着有AGT基因TT型的妇女易发作早发型重度PT基因G20210A骤变导致PT浓度与活性增高，研讨发现G20210A变异带着者的子痫前期的发病时刻显着提前；PAI-1水平上升，过度按捺纤溶酶原激活，导致绒毛及螺旋小动脉内血栓构成。子痫前期孕妈妈PAI-1基因骤变发作率显着升高[14]。APTT、PT缩短显着，纤维蛋白原添加，凝血功用亢进，血液呈过高凝状况，纤溶活性下降，D-二聚体添加，血栓构成倾向添加。
4免疫要素相关
相关研讨不断地深化，有学者指出，就临床体现上来看，该疾病和多种本身免疫体系疾病存在相似之处，如血小板削减、微血管病性溶血、血栓构成、神经精力体系的危害等，得出EOSP的发病与免疫相关的基因如人类白细胞抗原（HLA）基因、肿瘤坏死因子α（TNF-α）基因、Toll样受体4（TLR4）和NOD2基因。杨孜[15]研讨显现抗磷脂抗体综合征（APS）是早发型重子痛前期发病的根底，APA包含抗心磷脂抗体（ACA）和狼疮凝血因子（LA），其间ACA可以全面按捺前列环素组成，令血栓素与其份额失衡[16]，下降蛋白C活性程度，下降并结合抗凝血酶Ⅲ成效，诱导内皮VCAM-1，ICAM-1等黏附性蛋白表达，进而引发血栓。有研讨证明[17]，该疾病的发作和APS和抗磷脂抗体存在较强关联性。Schemata等[18]证明疾病 ACA-IgM 滴度和抗磷脂抗体阳性状况显着比晚发型高。肖海燕等[19]的研讨发现子痫前期，胎盘早剥和早产与APS相关，ACA在孕晚期/孕中期与LDL发作穿插性反应，进而引致血管内皮受损，引发代谢综合征。其与β2-GPI彼此结合，全面按捺抗凝活性，进而加快血栓构成，终究引致疾病发作。研讨标明早发组抗凝血酶活性显着低于晚发型，抗凝血酶及二聚体显着异于晚发型，得出抗磷脂抗體综合征与EOSP发病密切相关，临床上孕妈妈的病理妊娠体现是多样化的，不限于早产、流产，还可呈现子痫前期、胎儿成长受限等。
综上所述， EOSP是严峻的妊娠期特有疾病，有严峻的并发症，发病机制有多元性、复杂性、内皮危害、凝血机制妨碍、胎盘危害要素、遗传性凝血因子骤变与早发型子痫前期的发作开展和并发严峻并发症密切相关。不良结局就是血管缺血缺氧、靶器官重视缺少、多脏器功用危害。
[参考文献]
[1]张为远，醒华.中华围产医学[M].北京：公民卫生出版社，2012：380.
[2]Kadyrov M，Kingdom JC，Huppertz B.Divergent trophoblast invasion and apoptosis in placental bed spiral arteries from pregnancies complicated by maternal anemia andearly-onset preeclampsia/intrauterine growth restriction[J].Am J Obstet Gynecol，2006，194（2）：557-563.
[3]李志杰，张文真，胡建秀.胎盘及外周血中STBM与早发型重度子痫前期病因的研讨[J].有用妇产科杂志，2008， 11（11）：677-680.
[4]Caniggia I，Winter JL.Adriana and Luisa Castellucci Award lecture 2001.Hypoxia inducible factor-1：oxygen regulation of trophoblast differentiation in normal and pre-eclamptic pregnancies-a review[J].Placenta，2002，23：47-57.
[5]乔宠，王春辉，尚涛，等.胎盘安排Kiss-1及metastin表达在早发重度子痫前期发病中的效果及其与围生结局的相关研讨[J].我国妇幼保健，2007，22（25）：3571-3576.
[6]Caniggia I，Mostachfi H，Winter J，et al.Hypoxia-inducible factor-1 mediates the biological effects of oxygen on human trophoblast differentiation through TGF beta[J].J Clin Invest，2000，105（5）：577-587.
[7]刘大艳，陈士岭，王晨虹，等.早发型与晚发型重度子痫前期患者胎盘绒毛安排代谢脚印差异的研讨[J].南边医科大学学报，2011，31（9）：1547-1549.
[8]谢幸，苟文丽.妇产科学[M].8版.北京：公民卫生出版社，2013：38.
[9]黎燕，张舰，张晓茗.血栓前状况与早发型重度子痫前期发病的相关剖析[J].医学理论与实践，2014，27（15）：1982-1984.
[10]汪丽萍，余艳红.获得性易栓症对母婴不良结局的影响[J].有用妇产科杂志，2009，25（3）：136-138.
[11]Osmanagaoglu MA，Topcuoglu K，Ozeren M，et al.Coagulation inhibitors in pre eclamptic pregnant women[J].Arch Gynecol Obstet，2005，271（3）：227-230.
[12]张常乐，李苑，孙素玉.早发型重度子痫前期患者血清同型半胱氨酸与血浆D-二聚体测定的临床意义[J].我国优生与遗传杂志，2008，16（5）：24，130.
[13]Gerhardt A，Goecke TW，Beckmann MW，et al.The G20210A prothrombin-gene mutation and the plasminogen activator inhibitor （PAI-1）5G/5G genotype are associated with early onset of severe preeclampsia[J].J Thromb Haemost，2005，3（4）：686-691.
[14]Yamada N，Arinami T，Yamakawa，et al.The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia[J].J Hum Genet，2000， 45（3）：138-141.
[15]杨孜.早发型子痫前期临床与根底研讨并进相辅相成[J].中囯妇产科临床杂志，2010，11（4）：241-243.
[16]Branch DW，Silver RM，Blackwell JL，et al.Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome： an update of the Utah experience[J].Obstet Gynecol，1992，80（4）：614-620.
[17]黎燕，韓志萍，王芳.早发型重度子痫前期母血中抗磷脂抗体及血栓前状况改动的研讨[J].中华临床医生杂志（电子版），2013，9（18）：8221-8224.
[18]Schemata HA，Nelson-Pieycy C，Khamashta MA.Management of pregnancy in antiphospholipid syndyome[J].Rheum Dis Clin North Am，2001，27：743-759.
[19]肖海燕，席雅娟.抗磷脂抗体综合征、血栓前状况与早发型重度子痫前期发病的相关研讨[J].海南医学，2013，24（16）：2406-2408.
（收稿日期：2016-12-14 本文修改：顾雪菲）
