吴碧莲 陈小巧 郑鸣
[摘要] 意图 评论银杏内酯对CCl4诱导的小鼠肝损害的维护效果及其机制。 办法 随机将50只SD小鼠分为5组，别离为空白对照组、模型组、银杏内酯低剂量组、银杏内酯中剂量组和银杏内酯高剂量组。选用CCl4腹腔打针和灌胃制造小鼠肝损害模型。经过调查肝脏的解剖学形状，检测血丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平来评价银杏内酯对小鼠肝脏的维护效果。Real time-PCR检测孕烷X受体（PXR）、CYP3A11、CYP3A13和RXRα的表达。成果 与空白对照组比较，模型组小鼠肝脏外表粗糙、概括萎缩；血清ALT和AST水平显着升高。与模型组比较，银杏内酯组小鼠肝脏外表润滑、概括明晰；血清ALT和AST水平显着下降，肝脏PXR、RXRα、CYP3A13和CYP3A11表达水平显着升高。定论 银杏内酯对CCl4诱导的小鼠肝损害有必定的维护和修正效果，其维护效果呈显着剂量依赖性。PXR、RXRα、CYP3A13、CYP3A11基因表达的上调可能在小鼠肝损害维护中起重要效果。
[关键词] 银杏内酯；CCl4；肝损害
[中图分类号] R285.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）02（b）-0011-04
银杏叶提取物首要成分为黄酮类和内酯类化合物，其间内酯类化合物包含银杏内酯A、B、C、M、J。银杏内酯具有抗炎、抗氧化、抗过敏等药理效果，可医治消化系统、中枢系统、呼吸系统、泌尿系统等疾病[1-3]。现在肝脏损害的防备和医治是全球规模的一个严峻课题。现在临床首要经过树立和使用与人类肝脏发病机制类似的动物模型，来评论各种肝脏疾病发病机制和挑选各种医治药物[4]。
孕烷X受体（PXR）是一种体内内源和外源性物质代谢过程中的调理因子，它能够被许多内源性物质激活，包含孕烷、胆汁酸、维生素和激素[5]。跟着小鼠和人的PXR基因初次成功克隆，研讨发现PXR不只能够被现在熟知的许多调理CYP3A表达的化合物所激活，还能结合到许多CYP3A基因发动子区域的呼应元件上[6-8]。研讨标明，银杏内酯能激活小鼠体内PXR，进而按捺人肝脏成纤维母细胞的增殖[9-11]。RXRα、CYP3A11和CYP3A13在功用上与PXR密切相关，可是这三种细胞因子与小鼠肝损害相关的研讨报导较少。本文研讨银杏内酯对CCl4诱导小鼠肝损害后肝功用的影响，开始评论银杏内酯在CCl4诱导的小鼠肝损害中的效果机制。
1 材料与办法
1.1 试验材料
试验动物：SD雄性小鼠，重18～22 g，购自吴氏试验动物中心。首要试剂：银杏内酯购自临沂爱康药业有限公司，Real time-PCR试剂盒购自大连宝生物公司，ALT和AST检测试剂盒购自上海复星长征公司，逆转录试剂盒购自大连宝生物公司。首要仪器：全自动凝胶成像剖析系统（JS-380A型，上海培清科技有限公司），荧光定量PCR扩增仪（TP800，大连宝生物公司），倒置显微镜（XDS-1B型，重庆），全自动生化剖析仪（迈瑞BS200，我国迈瑞公司），离心机（1-15，德国STARTORIUS公司），荧光定量PCR扩增仪（TP800，TAKARA）。
1.2 办法
1.2.1 动物分组 将50只SD雄性小鼠随机分为5组：空白对照组、模型组、银杏内酯低剂量组、银杏内酯中剂量组、银杏内酯高剂量组，每组10只。
1.2.2 给药办法 银杏内酯低、中、高剂量组小鼠每天别离选用银杏内酯0.3、0.6、1.2 g/kg灌胃，接连2周，第15天隔夜禁食后，模型组和银杏内酯组小鼠腹腔打针0.2%CCl4橄榄油溶液0.02 ml/g，空白对照组打针等剂量橄榄油，48 h后处死。
1.2.3 血清AST和ALT活性测定 处死小鼠前眼球取血，离心取得血清，用ALT、AST检测试剂盒进行检测。
1.2.4 形状学调查 解剖调查小鼠肝脏形状、色泽，取5 mm×5 mm×3 mm巨细的肝安排，制造白腊切片，进行HE染色，调查小鼠肝安排形状结构、坏死程度和炎症等。
1.2.5 Real Time-PCR检测 提取小鼠肝脏总RNA，逆转录取得榜首链cDNA，选用Real time-PCR检测RXRα、PXR、CYP3A11、CYP3A13表达状况，各引物序列见表1。PCR反响系统：2.5×SYBR Mix 12.5 μl，10 μmol/L上下流引物各0.5 μl，模板2.0 μl，ddH2O 9.5 μl，共25μl。
表1 RT-PCR试验中各基因的检测引物序列
1.3 统计学办法
选用SPSS 13.0进行数据剖析，计量材料数据以均数±标准差（x±s）表明，组间比较选用方差剖析或t查验，以P<0.05为差异有统计学含义。
2 成果
2.1 肝脏形状学调查
2.1.1 直视调查 经解剖发现，空白对照组小鼠肝脏外表润滑有光泽，概括明晰；模型组小鼠的肝脏外表较粗糙，色彩稍暗且概括出现必定程度的萎缩；银杏黄酮高剂量组小鼠肝脏与空白对照组类似，肿胀衰退，色泽鲜亮；低剂量组小鼠肝脏形状比模型组也有所改进，概括较明晰，有色泽（图1）。
图1 银杏内酯干预后小鼠肝脏形状学改变
A.空白组；B.模型组；C.银杏内酯低剂量组；
D.银杏内酯中剂量组；E.银杏内酯高剂量组
2.1.2 镜下调查 成果显现，空白对照组小鼠肝脏的安排形状正常，肝小叶内网状纤维支架结构完好。银杏内酯低剂量组和模型组小鼠肝脏小叶结构紊乱，汇管区扩展，胶原纤维延伸成纤维隔状。高剂量组与空白对照组最类似，汇管区正常，无扩展，基本无纤维化变性，网状纤维支架结构相对完好。中剂量组的肝脏安排较模型组也有必定改进，部分假小叶（图2）。
2.2 小鼠血清AST、ALT水平测定
模型组小鼠血清AST和ALT水平显着高于空白组（P<0.01）。银杏内酯低、中、高三个剂量组小鼠血清中ALT和AST水平都低于模型组，银杏内酯剂量越高，ALT、AST水平越低。银杏内酯中、高剂量组AST、ALT含量显着低于模型组（P<0.05），但银杏内酯低剂量组AST和ALT水平与模型组差异无统计学含义（P>0.05）。银杏内酯低、中、高剂量组小鼠血清ALT、AST水平都高于空白对照组，银杏内酯剂量越高，ALT、AST水平越挨近空白对照组（表2）。
表2 银杏内酯对肝损害小鼠血清ALT和AST活性的影响（x±s）
与空白对照组比较，*P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01
2.3 Real time-PCR检测
Real time-PCR检测成果显现，空白对照组、模型组和银杏内酯低剂量组小鼠肝安排中PXR、RXRα、CYP3A13、CYP3A11的表达水平无显着差异，银杏内酯中、高剂量组小鼠肝安排中四者的表达水平较空白对照组、模型组和银杏内酯低剂量组显着升高。其间银杏内酯高剂量组PXR表达水平略高于银杏内酯中剂量组，银杏内酯高剂量组CYP3A11、CYP3A13和RXRα的表达水平缓银杏内酯中剂量组无显着差异（图3）。
3 评论
引起肝损害的要素许多，现在普遍认为肝损害由氧自由基进犯所造成的，氧自由基发作的代谢产品和多种有毒物质一起效果导致肝损害加重。CCl4诱导的肝损害模型是常用的研讨肝损害的动物模型，CCl4经机体吸收后进入肝脏，在细胞色素P450效果下，代谢发作氯自由基和三氯甲基自由基，后与细胞膜和细胞质中生物大分子结合，导致细胞膜脂质过氧化，酶活性下降，炎性细胞介质显着增多，然后导致肝细胞损害，形状学表现为脂肪变性或坏死[12]。ALT和AST首要散布在肝细胞的可溶性部分，在肝脏受损时被开释进入血液，因而血清ALT和AST水平可作为检测肝脏是否受损的目标[13]。本试验造模后发现小鼠血清中AST和ALT水平显着升高，阐明小鼠肝损害模型造模成功。
肝损害机制非常复杂，有学者研讨发现，NF-κB能够和PXR争夺相同的共激活子RXRα，然后按捺PXR下流基因CYP3A4的表达。NF-κB介导了非常重要的炎症激活通路，它能被许多细胞因子所激活，激活的NF-κB参加炎症相关性肝癌的发动、发作及发展过程，是联络肝炎与肝癌的重要中介[14]。银杏内酯保肝护肝的机制可能是作为配体激活肝脏中的PXR，然后使活化后的PXR竞争性争夺NF-κB发挥功用所必需的共激活子，进而阻断NF-κB所介导的肝脏炎症通路，下降下流炎症基因的表达，起到保肝护肝的效果[15]。也可能是经过激活各种细胞因子，下降ALT、AST水平，减轻自由基损害或按捺成纤维细胞增殖而起到保肝效果。
本研讨成果标明，银杏内酯对CCl4诱导的小鼠肝损害具有较好的维护效果，其效果机制可能是银杏内酯促进肝细胞中RXRα、PXR、CYP3A11、CYP3A13基因的表达，然后下降ALT和AST水平，按捺成纤维细胞增殖而起到抗炎效果，但其详细维护机制有待进一步研讨。
[参考文献]
[1] 戴伟，陈学智，王小莉，等.银杏提取物及银杏内酯调理大鼠血脂的效果研讨[J].上海防备医学杂志，2003，15（6）：2621.
[2] Wu XF，Wang QJ，Lou FC.Protective effect of ginkgolides on rat focal brain ischemia[J]. China Pharm Univ，2001， 32（2）：141-145.
[3] 潘洪平.银杏叶制剂药理效果和临床使用研讨进展[J].我国中药杂志，2005，30（2）：93-96.
[4] Xie W，Evans RM. Orphan nuclear receptors：the exotics of xenobiotics[J].J Biol Chem，2001，276（41）：37739-37742.
[5] McKenna NJ， O'Malley BW.Teaching resources. An interactive course in nuclear receptor signaling：concepts and models[J]. Sci STKE，2005，2005（299）：tr22.
[6] Blumberg B，Evans RM.Orphan nuclear receptors--new ligands and new possibilities[J].Genes Dev，1998，12（20）：3149-3155.
[7] Mangelsdorf DJ，Thummel C，Beato M，et al.The nuclear receptor superfamily：the second decade[J].Cell，1995，83（6）：835-839.
[8] Weinberger C，Hollenberg SM，Ong ES，et al.Identification of human glucocorticoid receptor complementary DNA clones by epitope selection[J]. Science，1985，228（4700）：740-742.
[9] Kuo IF，Chen J，Chang TK. Effect of Ginkgo biloba extract on rat hepatic microsomal CYP1A activity： role of ginkgolides， bilobalide， and flavonols [J]. Can J Physiol Pharmacol，2004，82（1）：57-64.
[10] Staudinger J，Liu Y，Madan A，et al.Coordinate regulation of xenobiotic and bile acid homeostasis by pregnane X receptor [J]. Drug Metab Dispos，2001，29（11）：1467-1472.
[11] Goodwin B， Moore LB，Stoltz CM，et al.Regulation of the human CYP2B6 gene by the nuclear pregnane X receptor[J]. Mol Pharmacol，2000，60（3）：427-431.
[12] 夏雷，胡锦华，庞小刚.补肝散对四氯化碳诱导急性肝损害小鼠TGF-β1表达的影响[J].现代中西医结合杂志，2012，21（20）：2186-2187.
[13] 王欣，熊哲.黄芩素对急性肝损害模型小鼠的维护效果及其机制[J].医药导报，2012，31（8）：1000-1002.
[14] Gu X，Ke S，Liu D，et al.Role of NF-kappa B in regulation of PXR-mediated gene expression：a mechanism for the suppression of cytochrome P-450 3A4 by proinflammatory agents[J]. J Biol Chem，2006，281（26）：17882-17889.
[15] 王晓蔚，康凯夫.NF-κB与炎症相关性肝癌[J].世界病理科学与临床杂志，2008，28（4）：315-318.
（收稿日期：2013-11-08 本文修改：魏玉坡）
2.2 小鼠血清AST、ALT水平测定
模型组小鼠血清AST和ALT水平显着高于空白组（P<0.01）。银杏内酯低、中、高三个剂量组小鼠血清中ALT和AST水平都低于模型组，银杏内酯剂量越高，ALT、AST水平越低。银杏内酯中、高剂量组AST、ALT含量显着低于模型组（P<0.05），但银杏内酯低剂量组AST和ALT水平与模型组差异无统计学含义（P>0.05）。银杏内酯低、中、高剂量组小鼠血清ALT、AST水平都高于空白对照组，银杏内酯剂量越高，ALT、AST水平越挨近空白对照组（表2）。
表2 银杏内酯对肝损害小鼠血清ALT和AST活性的影响（x±s）
与空白对照组比较，*P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01
2.3 Real time-PCR检测
Real time-PCR检测成果显现，空白对照组、模型组和银杏内酯低剂量组小鼠肝安排中PXR、RXRα、CYP3A13、CYP3A11的表达水平无显着差异，银杏内酯中、高剂量组小鼠肝安排中四者的表达水平较空白对照组、模型组和银杏内酯低剂量组显着升高。其间银杏内酯高剂量组PXR表达水平略高于银杏内酯中剂量组，银杏内酯高剂量组CYP3A11、CYP3A13和RXRα的表达水平缓银杏内酯中剂量组无显着差异（图3）。
3 评论
引起肝损害的要素许多，现在普遍认为肝损害由氧自由基进犯所造成的，氧自由基发作的代谢产品和多种有毒物质一起效果导致肝损害加重。CCl4诱导的肝损害模型是常用的研讨肝损害的动物模型，CCl4经机体吸收后进入肝脏，在细胞色素P450效果下，代谢发作氯自由基和三氯甲基自由基，后与细胞膜和细胞质中生物大分子结合，导致细胞膜脂质过氧化，酶活性下降，炎性细胞介质显着增多，然后导致肝细胞损害，形状学表现为脂肪变性或坏死[12]。ALT和AST首要散布在肝细胞的可溶性部分，在肝脏受损时被开释进入血液，因而血清ALT和AST水平可作为检测肝脏是否受损的目标[13]。本试验造模后发现小鼠血清中AST和ALT水平显着升高，阐明小鼠肝损害模型造模成功。
肝损害机制非常复杂，有学者研讨发现，NF-κB能够和PXR争夺相同的共激活子RXRα，然后按捺PXR下流基因CYP3A4的表达。NF-κB介导了非常重要的炎症激活通路，它能被许多细胞因子所激活，激活的NF-κB参加炎症相关性肝癌的发动、发作及发展过程，是联络肝炎与肝癌的重要中介[14]。银杏内酯保肝护肝的机制可能是作为配体激活肝脏中的PXR，然后使活化后的PXR竞争性争夺NF-κB发挥功用所必需的共激活子，进而阻断NF-κB所介导的肝脏炎症通路，下降下流炎症基因的表达，起到保肝护肝的效果[15]。也可能是经过激活各种细胞因子，下降ALT、AST水平，减轻自由基损害或按捺成纤维细胞增殖而起到保肝效果。
本研讨成果标明，银杏内酯对CCl4诱导的小鼠肝损害具有较好的维护效果，其效果机制可能是银杏内酯促进肝细胞中RXRα、PXR、CYP3A11、CYP3A13基因的表达，然后下降ALT和AST水平，按捺成纤维细胞增殖而起到抗炎效果，但其详细维护机制有待进一步研讨。
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[15] 王晓蔚，康凯夫.NF-κB与炎症相关性肝癌[J].世界病理科学与临床杂志，2008，28（4）：315-318.
（收稿日期：2013-11-08 本文修改：魏玉坡）
2.2 小鼠血清AST、ALT水平测定
模型组小鼠血清AST和ALT水平显着高于空白组（P<0.01）。银杏内酯低、中、高三个剂量组小鼠血清中ALT和AST水平都低于模型组，银杏内酯剂量越高，ALT、AST水平越低。银杏内酯中、高剂量组AST、ALT含量显着低于模型组（P<0.05），但银杏内酯低剂量组AST和ALT水平与模型组差异无统计学含义（P>0.05）。银杏内酯低、中、高剂量组小鼠血清ALT、AST水平都高于空白对照组，银杏内酯剂量越高，ALT、AST水平越挨近空白对照组（表2）。
表2 银杏内酯对肝损害小鼠血清ALT和AST活性的影响（x±s）
与空白对照组比较，*P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01
2.3 Real time-PCR检测
Real time-PCR检测成果显现，空白对照组、模型组和银杏内酯低剂量组小鼠肝安排中PXR、RXRα、CYP3A13、CYP3A11的表达水平无显着差异，银杏内酯中、高剂量组小鼠肝安排中四者的表达水平较空白对照组、模型组和银杏内酯低剂量组显着升高。其间银杏内酯高剂量组PXR表达水平略高于银杏内酯中剂量组，银杏内酯高剂量组CYP3A11、CYP3A13和RXRα的表达水平缓银杏内酯中剂量组无显着差异（图3）。
3 评论
引起肝损害的要素许多，现在普遍认为肝损害由氧自由基进犯所造成的，氧自由基发作的代谢产品和多种有毒物质一起效果导致肝损害加重。CCl4诱导的肝损害模型是常用的研讨肝损害的动物模型，CCl4经机体吸收后进入肝脏，在细胞色素P450效果下，代谢发作氯自由基和三氯甲基自由基，后与细胞膜和细胞质中生物大分子结合，导致细胞膜脂质过氧化，酶活性下降，炎性细胞介质显着增多，然后导致肝细胞损害，形状学表现为脂肪变性或坏死[12]。ALT和AST首要散布在肝细胞的可溶性部分，在肝脏受损时被开释进入血液，因而血清ALT和AST水平可作为检测肝脏是否受损的目标[13]。本试验造模后发现小鼠血清中AST和ALT水平显着升高，阐明小鼠肝损害模型造模成功。
肝损害机制非常复杂，有学者研讨发现，NF-κB能够和PXR争夺相同的共激活子RXRα，然后按捺PXR下流基因CYP3A4的表达。NF-κB介导了非常重要的炎症激活通路，它能被许多细胞因子所激活，激活的NF-κB参加炎症相关性肝癌的发动、发作及发展过程，是联络肝炎与肝癌的重要中介[14]。银杏内酯保肝护肝的机制可能是作为配体激活肝脏中的PXR，然后使活化后的PXR竞争性争夺NF-κB发挥功用所必需的共激活子，进而阻断NF-κB所介导的肝脏炎症通路，下降下流炎症基因的表达，起到保肝护肝的效果[15]。也可能是经过激活各种细胞因子，下降ALT、AST水平，减轻自由基损害或按捺成纤维细胞增殖而起到保肝效果。
本研讨成果标明，银杏内酯对CCl4诱导的小鼠肝损害具有较好的维护效果，其效果机制可能是银杏内酯促进肝细胞中RXRα、PXR、CYP3A11、CYP3A13基因的表达，然后下降ALT和AST水平，按捺成纤维细胞增殖而起到抗炎效果，但其详细维护机制有待进一步研讨。
[参考文献]
[1] 戴伟，陈学智，王小莉，等.银杏提取物及银杏内酯调理大鼠血脂的效果研讨[J].上海防备医学杂志，2003，15（6）：2621.
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[8] Weinberger C，Hollenberg SM，Ong ES，et al.Identification of human glucocorticoid receptor complementary DNA clones by epitope selection[J]. Science，1985，228（4700）：740-742.
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[15] 王晓蔚，康凯夫.NF-κB与炎症相关性肝癌[J].世界病理科学与临床杂志，2008，28（4）：315-318.
（收稿日期：2013-11-08 本文修改：魏玉坡）
