徐晖 郑小春 俞佳
[摘要] 结肠定位给药系统跟着药物制剂技能的进步逐步向高效、低度、长效的方向开展，在结肠部分疾病的医治中，对进步药物效果、削减药物的副效果具有重要的临床意义。依据结肠生理结构特色可将结肠定位给药系统大致分为：pH依靠型给药系统、时刻依靠型给药系统、压力操控型给药系统、酶解型给药系统。高新资料和定位技能的打破是结肠定位给药系统开展的驱动力。结肠定位给药系统作为高新的现代定位给药制剂具有严重的科研价值和宽广的商场价值。本文就国表里结肠定位给药系统的研讨进展作一总述。
[关键词] 结肠定位；pH依靠；时刻依靠；压力操控；酶解；研讨进展
[中图分类号] R944 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）09（a）-0015-04
[Abstract] Colonic drug delivery system developed towards efficient，low-grade，long-term with the improvement of the drug formulation technology and have important clinical implications in the treatment of localized disease of the colon，improving drug efficacy，reducing side effects.Colonic drug delivery system can be roughly divided into pH-dependent drug delivery systems，time-dependent delivery system，pressure-controlled drug delivery system and enzyme-type delivery system according to the physical structure characteristics of the colon.Breakthrough in high-tech materials and positioning technology is the driving force of development of colonic drug delivery system.Colonic drug delivery system is of great scientific value and broad market value as high-tech modern drug delivery formulations.This paper reviews the research progress of colonic drug delivery system both at home and abroad.
[Key words] Colon-specific delivery；PH-dependent；Time-dependent；Pressure control；Enzymolysis；Research progress
结肠定位给药系统是经过口服途径将药物传递到结肠定位开释的一类药物制剂。一般口服制剂药物在胃或小肠部位开释、吸收，对一些特别的结肠病，如结肠癌、结肠溃疡、节段性结肠病，因为某些药物在胃酸中不稳定性，易遭到胃酸的损坏，药物抵达结肠前已被吸收或降解，运用一般口服制剂，病灶部位的药物浓度低于该药的有用医治浓度而下降药物的医治效果。选用结肠定位给药可解决这一问题，结肠定位给药可使药物进入回盲部后开端崩解和开释，药物在上消化道不开释，避免了胃酸对药物有用成分的分化和损坏，然后发挥药物部分或全身的医治效果。结肠定位给药不只可使药物在病灶部位浓集，削减药物的全身性吸收，进步药物的临床医治效果，下降药物的不良反应，并且便利临床给药，进步了患者的依从性。结肠定位给药因为药物开释缓慢，可发挥长效医治效果，在如心疼痛、关节炎、哮喘等时刻节律性疾病的医治中有着特别的临床效果。结肠部位给药具有肽酶浓度低、转运时刻长及对浸透促进剂具有较高呼应等特色[1]，依据结肠定位给药系统的效果机制可将其分为：pH依靠型给药系统、时刻依靠型给药系统、压力操控型给药系统、酶解型给药系统。本文对不同类型的结肠定位给药系统作一总述。
1 pH依靠型给药系统
pH依靠型给药系统是依据胃肠道pH差规划的剂型，从胃到结肠的pH值逐步升高，正常机体内胃中pH值的规模为0.9～1.5，小肠内pH值的规模为6.0～6.8，结肠内pH值的规模为6.5～7.8。因而选用可耐受较高pH值的资料包衣，维护片芯药物经过胃和小肠，抵达回肠远端或升结肠开释药物，以抵达结肠定位释药的意图。pH依靠型给药系统制剂的关键在于挑选在结肠中可溶的、pH灵敏的包衣资料，一般选用的酶依靠型高分子资料有多糖、偶氮聚合物及植物胶等[2]。包衣技能在结肠定位给药制剂中的使用已老练，pH依靠型给药系统多选用复合包衣技能和偶氮聚合物pH依靠性聚合物的包衣技能。
门吉英等[3]选用铈盐羟基氧化复原引发系统，在交联聚乙烯醇（CPVA）微球外表引发接枝聚合对苯乙烯磺酸钠（SSS），制备了接枝聚阴离子的功用接枝微球CPVA-g-PSSS，研讨了其对5-氨基水杨酸（5-ASA）的吸附（载药）功用、机制和开释行为。成果标明，在酸性介质中，受强静电相互效果驱动，CPVA-g-PSSS对5-ASA分子表现出很强的吸附才能，吸附容量达39.1 mg/g，可完成有用载药。载药微球的释药行为具有激烈的pH值依靠性，在pH=1的介质中根本不释药，而在pH=7.4的介质中发生突释，开释率可达86%，表现出杰出的结肠定位开释行为。李雪等[4]以壳聚糖和聚丙烯酸树脂为包衣资料，选用喷雾包衣的办法制备pH依靠与酶降解相结合型结肠定位包衣片，并研讨包衣片在模仿人体胃肠道环境中的开释状况。成果发现，鞣酸小檗碱结肠定位包衣片在模仿胃液中2 h不释药、模仿小肠液（pH=6.8的磷酸盐缓冲液）的介质中5 h释药<5%，在模仿结肠环境的介质（pH=7.6磷酸盐缓冲液，含30%大鼠结肠内容物）中累积开释度>85%。成果提示，鞣酸小檗碱结肠定位包衣片可在结肠定位，且体外开释度满意结肠定位制剂的要求。单春燕等[5]点评以穿心莲内酯制备的pH依靠型结肠靶向片的体外开释功用，成果发现，以Eudragit S100为包衣资料、邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂，增塑剂用量占聚合物30%的包衣液，使片芯包衣增重达6%。体外开释度测定成果标明，在人工胃液2 h、人工小肠液3 h未检测到穿心莲内酯，而在人工结肠液2 h目标累积溶出率>80%，提示制备的穿心莲内酯结肠靶向片能抵达结肠定位释药意图。严红梅等[6]制备pH依靠型黄芩苷结肠定位固体涣散体，以期抵达结肠定位和快速释药的意图，成果发现，黄芩苷-Eudragit S100份额抵达1∶6时，药物在pH=1.2的稀盐酸溶液中2 h根本不开释；在pH=6.8的磷酸缓冲液中，4 h累积溶出率<15%；在pH=7.6的磷酸缓冲液中，1 h累积溶出度>90%。提示黄芩苷-Eudragit S100固体涣散体可以抵达结肠定位和快速释药的意图，并进步结肠部位黄芩苷的浓度。沈熊等[7]选用流化床喷雾包衣法，研发了2种氟尿嘧啶结肠定位释药微丸。以羟丙甲纤维素为溶胀层，乙基纤维素水涣散体为操控层，制备时刻依靠型包衣微丸；另以肠溶型丙烯酸树脂Eudragit S100为包衣资料，制备pH依靠型微丸。测定了2种微丸在模仿胃肠道各区段pH环境下的开释度，成果标明，时刻依靠型包衣微丸体外继续、缓慢开释；pH依靠型包衣微丸在模仿胃和小肠中上部pH的介质中根本不释药，在模仿回盲部区段pH介质中脉冲释药，即后者在体外显现出较好的结肠定位释药特性。Cao等[8]成功制备了以Eudragit FS 30 D为包衣资料的美洛昔康pH依靠型结肠定位给药系统。
2 时刻依靠型给药系统
正常人体口服药物后，顺次经胃、小肠抵达结肠所需求的时刻大约为6 h。时刻依靠型给药系统就是根据此生理特色规划的，首要经过难溶性资料包衣或制成骨架片，使药物在胃和小肠中不开释，抵达结肠后开端开释，以抵达缓释定位的意图。时刻依靠型给药系统大多选用聚合物薄膜包衣的办法来推迟芯片药物的释药时刻。
张玉霞等[9]研讨以低酯果胶为资料的载姜黄素结肠定位栓塞型胶囊的体外释药状况，点评其结肠定位的释药特性。成果发现，当羟丙甲纤维素的型号为K4M、低酯果胶∶羟丙甲纤维素=9.5∶0.5和片重为100 mg时，可抵达结肠定位需求的释药时滞。具有相同处方栓塞片的胶囊在5%大鼠盲肠内容物溶液和0.5%果胶酶溶液中的释药时滞均缩短，阐明其具有酶降解性，提示载姜黄素低酯果胶栓塞型胶囊具有酶降解-时滞型结肠定位释药特性。叶晓莉等[10]制备的pH依靠-时滞型大黄素结肠定位微丸在人工胃液中2 h和人工肠液中3 h的累积释药率<10%，人工结肠液7 h内根本开释彻底，具有显着的结肠定位释药特性。张纪兴等[11]以pH依靠-时滞型地锦草结肠靶向给药微丸的制备为研讨模型，薄膜包衣增重、增塑剂与成膜资料用量比为变量，微丸体外开释总评归一值为因变量，使用反向传达（back-propagation，BP）人工神经网络建模，并结合粒子群优化法挑选微丸的处方工艺参数。成果显现，按优化的处方工艺参数制备的地锦草结肠靶向给药微丸，在体外实验中可满意结肠定位开释的要求。Wu等[12]以羟丙甲基纤维素为包衣资料制备了含氟尿嘧啶的时滞型结肠定位给药片，检测成果发现抵达了结肠定位给药的意图。Sinha等[13]研讨比较了乙酸邻苯二甲纤维素、虫胶及乙基纤维素作为包衣资料在制备吲哚美辛时滞型结肠定位给药片的功用，成果发现，虫胶制备的吲哚美辛时滞型结肠定位给药片的效果最好，在模仿胃肠道介质环境中3～4 h药物根本不开释。
3 压力操控型给药系统
正常机体胃肠活动发生压力，胃和小肠内因为存在很多的消化液起到缓冲压力的效果，结肠内的水分被重吸收，导致了肠内容物的黏度增大，肠道活动对物体发生的直接压力易使物体决裂。压力操控型给药系统便依此原理规划而成的，明胶胶囊的表里表涂上水不溶性的乙基纤维素层，将药物用聚乙二醇溶解后注入胶囊。口服后明胶层溶解，内层球状的乙基纤维素层在胃和小肠内因为含水量高不受影响，抵达结肠后，因为肠内容物的黏度增大，肠压的增大使得乙基纤维素层崩解并开释出药物。此类明胶胶囊的包衣资料包含EC、聚苯乙烯/羟乙基甲基丙烯酸聚合物等，有水不溶性资料和Eudragit S100 等肠溶资料[14]。
崔京浩等[15]研讨肠溶衣对压力操控结肠定位开释胶囊（Ent-PCDCs）的稳定性及其体表里开释特征。成果发现，Ent-PCDCs的稳定性显着进步，其崩解压力与EC厚度呈线性关系；Ent-PCDCs在人工胃液中2 h和人工肠液6 h的累计开释量<25%。药动学实验成果显现，EC厚度为32 μm时咖啡因的Tmax和MRT别离为（5.67±1.21） h和（16.80±1.74） h，开始标明药物首要在结肠部位开释和吸收。研讨发现，新式压力依靠结肠定位开释胶囊剂的崩解具有较好的压力依靠性，很好的体外稳定性和体内结肠定位开释特征[16]。Barakat等[17]选用Eudragit S100为包衣资料成功制备了载茶碱压力操控型结肠定位包衣胶囊。Shibata等[18]使用痛苦葵酸聚乙二醇甘油酯制备甘草皂苷压力操控型给药片，成果发现，甘草皂苷在Beagle内的生物使费用显着进步。
4 酶解型给药系统
胃、小肠上段缺少偶氮复原酶、多糖酶及糖苷酶。偶氮类聚合物和多糖高分子资料等不能被降解，可直接抵达结肠。结肠细菌能发生很多的降解酶，当以高分子物质为载体制成的药物制剂经过结肠时便会使载体降解，抵达结肠定位释药的意图。酶解型结肠定位给药系统的首要资料有偶氮聚合物及多糖，如半乳甘露聚糖、壳聚糖、环糊精、果胶、直链淀粉等[19]。酶解型给药系统的首要剂型有前体药物、包衣片剂、胶囊、微丸、骨架片等。酶解型给药系统具有自调式的长处，但一起也会下降药物的生物使费用。
刘静等[20]制备以魔芋胶为首要控释资料的结肠定位酶解型脉冲胶囊给药系统，并对其体外释药行为进行点评。成果发现，药物的脉冲开释受含药片处方影响，柱塞片处方组成能显着影响脉冲胶囊的释药时滞，随柱塞片中魔芋胶份额添加及乳糖份额削减，羟丙甲纤维素黏度添加，释药时滞显着延伸。邹海艳等[21]研讨大鼠口服pH-酶触型盐酸小檗碱结肠定位片后药物在胃肠道安排中浓度改变，点评其结肠定位释药特性。成果发现，盐酸小檗碱在胃肠道安排的线性规模为0.05～10.00 mg/L，线性关系杰出（r>0.999），日内和日间精密度别离<（10.1±1.5）%和7.9%，办法回收率合格。大鼠口服给药后，药物在胃和小肠中上部不开释，在小肠下部、盲肠、结肠部位开释。提示pH-酶触型盐酸小檗碱结肠定位片具有较好的结肠定位释药特性。Ji等[22]选用果胶/EC作为包衣资料成功制备出了氟尿嘧啶酶解型结肠定位微丸。Wang等[23]以壳聚糖复合物和纤维素硫酸酯钠为载体制备了酶解型结肠定位胶囊。Liu等[24]制备了以果胶为载体的酶解型结肠给药制剂。Krishnaiah等[25]以瓜耳豆胶为载体制备出了阿苯达唑制剂。
5 小结与展望
结肠定位给药系统在结肠部分疾病、多肽蛋白类药物的口服给药及节律性发生疾病的医治上具有其他制剂所无法比拟的效果，引起了科研工作者广泛的重视和研讨，是一个极具商场前景和临床意义的研讨范畴。但因为患者的消化道pH值、肠道菌丛数量、转运时刻等存在显着的个体差异，对结肠定位给药系统的释药发生了较大的影响。每种类型的结肠定位给药系统都存在必定的缺陷性，对药物的效果会发生负面影响。新的高分子资料和新的定位给药系统的研发是补偿已有的结肠定位给药系统不足之处的关键所在，多触发型定位给药系统也在战胜惯例单一的结肠定位给药系统受机体差异影响的缺陷。因而，开宣布定位功用强、高效、低毒的结肠定位给药系统是结肠定位给药制剂的研讨方向。
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（收稿日期：2015-04-14 本文修改：王红双）
