赵灿培
[摘要] 意图 树立抗肿瘤药卡培他滨原料药的质量操控办法，并调查其安稳性。 办法 选用高效液相色谱法测定卡培他滨原料药含量和有关物质，并调查其在加快实验和长时刻实验条件下的安稳性。 成果 树立了卡培他滨原料药的质量操控办法，包含性状、辨别、比旋度（+96.0°～+100.0°）、有关物质（≤1.0%）、水分（≤0.3%）、炽灼残渣（≤0.1%）、重金属（≤20 mg/kg）和含量测定（98.0%～102.0%），样品检测检测成果在规则的极限内，并别离在加快实验[（40±2）℃，相对湿度75%±5%]和长时刻实验[（30±2）℃，相对湿度60%±5%]条件下进行了3个月的安稳性实验，安稳性调查期内各项目标未见明显变化。 定论 所树立的卡培他滨原料药质量操控办法重复性好、专特点强，成果精确牢靠，安稳性检测成果在规则的极限内，卡培他滨原料药安稳性杰出。
[关键词] 抗肿瘤药；卡培他滨；质量操控；安稳性调查
[中图分类号] R927.11 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）04（a）-0012-04
[Abstract] Objective To establish the method of the quality control of anticancer drug capecitabine and observe its stability. Methods Capecitabine bulk drug content and related substances were determined by high performance liquid chromatography，and the stability under the condition of the accelerated test and long-term test was investigated. Results The method of the quality control of capecitabine was established，which included character，identification，optical rotation（+96.0° to +100.0°），related substance（≤1.0%），water determination（≤0.3%），residue on ignition（≤0.1%），heavy metals（≤20 mg/kg） and content determination（98.0%-102.0%），the test results were all within defined margin.Meanwhile，the stability was observed in accelerated testing[（40±2）℃，RH 75%±5%] and long-term testing[（30±2）℃，RH 60%±5%] for 3 months，no obvious changes were observed in each index of stability test. Conclusion The established quality control method of capecitabine is recurrent and specific，the results are accurate and reliable，the test results of stability are within defined margin，capecitabine has good stability.
[Key words] Anticancer drug；Capecitabine；Quality control；Stability study
卡培他滨是第一个口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，由瑞士罗氏（Roche）制药公司开发[1]，临床适用于多种肿瘤的医治，包含乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、宫颈癌以及氟尿嘧啶耐药的肿瘤等[2]。卡培他滨具有靶向性杀伤肿瘤细胞的成效[3]，能挑选性地作用于肿瘤细胞，使药物在肿瘤部位有更高活性[4]，增强效果的一起也减轻了不良反应，易于耐受[5]，并能明显进步患者的生计质量，缩短均匀住院时刻，节省住院费用[6]。
1 资料与试剂
1.1 产品信息
1.2 仪器与试药
Shimadzu LC-10A液相色谱仪；SF-3型微量水分测定仪；WZZ-2A型主动旋光仪。卡培他滨原料药（克己），卡培他滨对照品（美国食品药品监督管理局，批号：G0J205，含量：99.7%）；乙腈为色谱纯，其他试剂为剖析纯。
1.3 质量规范
1.3.1 性状 本品为白色或类白色粉末。
1.3.2 峰形辨别 在含量测定项下记载的色谱图中，供试品溶液主峰的保存时刻与对照品溶液主峰的保存时刻共同。
1.3.5 水分 取本品适量，按《我国药典》2010年版（二部）相关内容依法测定[8]，含水分不得>0.3%。
1.3.6 炽灼残渣 取样品适量，置铂坩埚中，按《我国药典》2010年版（二部）相关内容依法测定[8]，炽灼残渣不得>0.1%。
1.3.7 重金属 取炽灼残渣项下留传的残渣，按《我国药典》2010年版（二部）相关内容依法测定[8]，含重金属不得>20 mg/kg。
1.3.8 含量测定 按无水物核算，含C15H22FN3O6应为98.0%～102.0%。
2 办法与成果
2.1 溶液的制造
稀释剂：乙腈∶甲醇∶水=7∶1∶12。
对照品溶液：精细称取适量卡培他滨对照品，溶解于稀释剂中，制成每毫升中含0.6 mg的溶液，作为对照品溶液。
对照溶液：精细量取卡培他滨对照品溶液1 ml，置于100 ml的量瓶中，加稀释剂定容摇匀，作为对照溶液。
供试品溶液：精细称取适量卡培他滨样品，溶解于稀释剂中，制成每毫升中含0.6 mg的溶液，作为供试品溶液。
2.2 色谱条件
色谱柱为Kromasil C18柱（以十八烷基键合硅胶为填充剂，4.6 mm×250 mm，5 μm），检测波长为250 nm，流速为1 ml/min，柱温为40℃，进样量为10 μl。活动相：A为甲醇∶乙腈∶0.1%醋酸=7∶1∶12，B为甲醇∶乙腈∶0.1%醋酸=16∶1∶3；梯度洗脱：0→5 min，B在活动相中的份额（f）保持在0%；5→20 min，f由0%上升至51%；20→30 min，f保持在51%，30→31 min，f由51%下降至0%；31→40 min，f保持在0%。在此色谱条件下，卡培他滨的理论塔板数≥6000。色谱图见图1。
2.3 含量测定
精细量取上述对照品溶液和供试品溶液10 μl注入高效液相色谱仪，记载色谱图，按外标法以峰面积进行核算，即得含量。
2.4 规范曲线
取卡培他滨对照品约50 mg，精细称定，置于25 ml 的量瓶中，用少数稀释剂溶解，定容摇匀，精细量取上述溶液0.5、1、2、3、4、5 ml，别离置10 ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。精细量取上述各溶液10 μl注入高效液相色谱仪，记载色谱图。以峰面积值（A）对浓度（C）进行线性回归[12]。回归方程为A=14 542 891C+184 919，r=0.9999（n=6）。成果标明，在0.0992～0.992 mg/ml浓度范围内，出现杰出的线性关系。
2.5 精细度实验
精细称取卡培他滨对照品适量，用稀释剂溶解并稀释成每毫升约含卡培他滨0.6 mg的溶液，接连进样6次，核算主峰面积的RSD为0.2%，标明含量测定的进样精细度杰出，满意测定要求。
2.6 重复性实验
精细称取卡培他滨样品适量，用稀释剂溶解并稀释成每毫升约含卡培他滨0.6 mg的溶液，同法制造6份，别离测定含量，核算含量的RSD为0.1%，标明含量测定办法重复性好（表1）。
2.7 安稳性实验
取“重复性实验”项下的供试品溶液，别离于0、2、4、6、8、10 h各进样10 μl，记载峰面积，调查样品溶液的安稳性。核算含量的RSD为0.1%，标明供试品溶液在10 h内比较安稳（表2）。
2.8 样品检测
三批样品（批号别离为Batch.01、Batch.02、Batch.03）质量操控项目（性状、辨别、比旋度、有关物质、水分、炽灼残渣、重金属和含量测定）的检测成果见表3，提示各项目标均契合相关质量规范。
2.9 安稳性调查
2.9.1 加快安稳性实验 取三批样品（批号别离为Batch.01、Batch.02、Batch.03）置于加快安稳性实验条件下[（40±2）℃、相对湿度75%±5%]，定期于0、l、2、3个月时别离取样并检测，成果提示，l、2、3个月后各项检测目标与0月数据比较均无明显变化，标明本品在加快实验条件下放置3个月时质量较为安稳（表4）。
2.9.2 长时刻安稳性实验 取三批样品（批号别离为Batch.01、Batch.02、Batch.03）置于长时刻安稳性实验[（30±2）℃、相对湿度65%±5%]条件下，定期于0、3个月时别离取样并检测产品质量，成果提示，3个后月各项检测目标与0月数据比较均无明显变化，标明本品在长时刻实验条件下放置3月后质量较为安稳（表5）。
3 评论
本次研讨依据《我国药典》2010年版（二部）对原料药的要求，研讨了卡培他滨原料药的各项质量目标，树立了质量操控办法，包含性状、峰形辨别、比旋度、有关物质、水分、炽灼残渣、重金属和含量测定，能够很好地操控卡培他滨原料药产品质量，样品检测成果均在规则的极限内，标明卡培他滨原料药质量可控。
本次研讨一起对卡培他滨原料药的安稳性状况进行了开始调查，在加快安稳性实验和长时刻安稳性实验条件下检测产品质量，包含外观、比旋度、有关物质、水分、含量等，成果提示，l、2、3个月后各项检测目标与0月数据比较均无明显变化，标明产品安稳性杰出。
选用高效液相色谱法测定卡培他滨原料药含量和有关物质，办法简洁、精确，可作为该原料药的质量操控办法[10-16]。并对线性实验、精细度实验、重复性实验、溶液安稳性实验进行办法验证，标明该操控办法重复性好、专特点强、检测成果精确牢靠，能够有用操控该产品的质量。
[参考文献]
[1] 样建楠，杜有国，宗在伟，等.卡培他滨的组成工艺研讨[J].我国药师，2011，14（6）：796-798.
[2] 贾宝辉.新式挑选性肿瘤化疗药物——卡培他滨[J].国外医学药学分册，2002，29（5）：282-286.
[3] 高昕，刘亚民.卡培他滨临床运用研讨进展[J].山东医药工业，2003，22（2）：36-37.
[4] 刘云海，王虹，吕正松.抗肿瘤前体药物——卡培他滨[J].医药导报，2004，23（3）：192-193.
[5] 陈越磊，岑均达.卡培他滨类似物的组成及体内抗肿瘤活性[J].我国药物化学杂志，2004，14（5）：277-282.
[6] 包兴才，何声秀.口服抗肿瘤新药卡培他滨[J].国外医药组成药生化药制剂分册，2001，22（5）：290-291.
[7] 李菊平，张博琛.卡培他滨组成工艺的研讨[J].齐鲁药事，2012，31（8）：442-443.
[8] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].二部.北京：我国医药科技出版社，2010：附录ⅥE、ⅧM、ⅧN、ⅧH.
[9] 国家食品药品监督管理局.化学药物质量规范树立的规范化进程技能指导准则[Z].2005.
[10] USP34-NF29（2010）.The United States Pharmacopeial Convention[S].
[11] 李菊平，张博琛.HPLC法测定卡培他滨的含量及有关物质[J].海峡药学，2013，25（1）：48-51.
[12] 国家食品药品监督管理局.化学药物质量操控剖析办法验证技能指导准则[Z].2005.
[13] 国家食品药品监督管理局.化学药物安稳性研讨技能指导准则[Z].2005.
[14] 陈海峰.药物运用期间安稳性实验的技能要求评论[J].我国新药杂志，2010，19（3）：184-189.
[15] 宁黎丽，李雪梅.化学药物安稳性研讨的实验办法和规划[J].我国新药杂志，2010，19（12）：1013-1016.
[16] 霍秀敏.安稳性实验与药品的有用期[J].药品点评，2007，4（1）：56-58.
（收稿日期：2014-02-20 本文修改：袁 成）
对照品溶液：精细称取适量卡培他滨对照品，溶解于稀释剂中，制成每毫升中含0.6 mg的溶液，作为对照品溶液。
对照溶液：精细量取卡培他滨对照品溶液1 ml，置于100 ml的量瓶中，加稀释剂定容摇匀，作为对照溶液。
供试品溶液：精细称取适量卡培他滨样品，溶解于稀释剂中，制成每毫升中含0.6 mg的溶液，作为供试品溶液。
2.2 色谱条件
色谱柱为Kromasil C18柱（以十八烷基键合硅胶为填充剂，4.6 mm×250 mm，5 μm），检测波长为250 nm，流速为1 ml/min，柱温为40℃，进样量为10 μl。活动相：A为甲醇∶乙腈∶0.1%醋酸=7∶1∶12，B为甲醇∶乙腈∶0.1%醋酸=16∶1∶3；梯度洗脱：0→5 min，B在活动相中的份额（f）保持在0%；5→20 min，f由0%上升至51%；20→30 min，f保持在51%，30→31 min，f由51%下降至0%；31→40 min，f保持在0%。在此色谱条件下，卡培他滨的理论塔板数≥6000。色谱图见图1。
2.3 含量测定
精细量取上述对照品溶液和供试品溶液10 μl注入高效液相色谱仪，记载色谱图，按外标法以峰面积进行核算，即得含量。
2.4 规范曲线
取卡培他滨对照品约50 mg，精细称定，置于25 ml 的量瓶中，用少数稀释剂溶解，定容摇匀，精细量取上述溶液0.5、1、2、3、4、5 ml，别离置10 ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。精细量取上述各溶液10 μl注入高效液相色谱仪，记载色谱图。以峰面积值（A）对浓度（C）进行线性回归[12]。回归方程为A=14 542 891C+184 919，r=0.9999（n=6）。成果标明，在0.0992～0.992 mg/ml浓度范围内，出现杰出的线性关系。
2.5 精细度实验
精细称取卡培他滨对照品适量，用稀释剂溶解并稀释成每毫升约含卡培他滨0.6 mg的溶液，接连进样6次，核算主峰面积的RSD为0.2%，标明含量测定的进样精细度杰出，满意测定要求。
2.6 重复性实验
精细称取卡培他滨样品适量，用稀释剂溶解并稀释成每毫升约含卡培他滨0.6 mg的溶液，同法制造6份，别离测定含量，核算含量的RSD为0.1%，标明含量测定办法重复性好（表1）。
2.7 安稳性实验
取“重复性实验”项下的供试品溶液，别离于0、2、4、6、8、10 h各进样10 μl，记载峰面积，调查样品溶液的安稳性。核算含量的RSD为0.1%，标明供试品溶液在10 h内比较安稳（表2）。
2.8 样品检测
三批样品（批号别离为Batch.01、Batch.02、Batch.03）质量操控项目（性状、辨别、比旋度、有关物质、水分、炽灼残渣、重金属和含量测定）的检测成果见表3，提示各项目标均契合相关质量规范。
2.9 安稳性调查
2.9.1 加快安稳性实验 取三批样品（批号别离为Batch.01、Batch.02、Batch.03）置于加快安稳性实验条件下[（40±2）℃、相对湿度75%±5%]，定期于0、l、2、3个月时别离取样并检测，成果提示，l、2、3个月后各项检测目标与0月数据比较均无明显变化，标明本品在加快实验条件下放置3个月时质量较为安稳（表4）。
2.9.2 长时刻安稳性实验 取三批样品（批号别离为Batch.01、Batch.02、Batch.03）置于长时刻安稳性实验[（30±2）℃、相对湿度65%±5%]条件下，定期于0、3个月时别离取样并检测产品质量，成果提示，3个后月各项检测目标与0月数据比较均无明显变化，标明本品在长时刻实验条件下放置3月后质量较为安稳（表5）。
3 评论
本次研讨依据《我国药典》2010年版（二部）对原料药的要求，研讨了卡培他滨原料药的各项质量目标，树立了质量操控办法，包含性状、峰形辨别、比旋度、有关物质、水分、炽灼残渣、重金属和含量测定，能够很好地操控卡培他滨原料药产品质量，样品检测成果均在规则的极限内，标明卡培他滨原料药质量可控。
本次研讨一起对卡培他滨原料药的安稳性状况进行了开始调查，在加快安稳性实验和长时刻安稳性实验条件下检测产品质量，包含外观、比旋度、有关物质、水分、含量等，成果提示，l、2、3个月后各项检测目标与0月数据比较均无明显变化，标明产品安稳性杰出。
选用高效液相色谱法测定卡培他滨原料药含量和有关物质，办法简洁、精确，可作为该原料药的质量操控办法[10-16]。并对线性实验、精细度实验、重复性实验、溶液安稳性实验进行办法验证，标明该操控办法重复性好、专特点强、检测成果精确牢靠，能够有用操控该产品的质量。
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[4] 刘云海，王虹，吕正松.抗肿瘤前体药物——卡培他滨[J].医药导报，2004，23（3）：192-193.
[5] 陈越磊，岑均达.卡培他滨类似物的组成及体内抗肿瘤活性[J].我国药物化学杂志，2004，14（5）：277-282.
[6] 包兴才，何声秀.口服抗肿瘤新药卡培他滨[J].国外医药组成药生化药制剂分册，2001，22（5）：290-291.
[7] 李菊平，张博琛.卡培他滨组成工艺的研讨[J].齐鲁药事，2012，31（8）：442-443.
[8] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].二部.北京：我国医药科技出版社，2010：附录ⅥE、ⅧM、ⅧN、ⅧH.
[9] 国家食品药品监督管理局.化学药物质量规范树立的规范化进程技能指导准则[Z].2005.
[10] USP34-NF29（2010）.The United States Pharmacopeial Convention[S].
[11] 李菊平，张博琛.HPLC法测定卡培他滨的含量及有关物质[J].海峡药学，2013，25（1）：48-51.
[12] 国家食品药品监督管理局.化学药物质量操控剖析办法验证技能指导准则[Z].2005.
[13] 国家食品药品监督管理局.化学药物安稳性研讨技能指导准则[Z].2005.
[14] 陈海峰.药物运用期间安稳性实验的技能要求评论[J].我国新药杂志，2010，19（3）：184-189.
[15] 宁黎丽，李雪梅.化学药物安稳性研讨的实验办法和规划[J].我国新药杂志，2010，19（12）：1013-1016.
[16] 霍秀敏.安稳性实验与药品的有用期[J].药品点评，2007，4（1）：56-58.
（收稿日期：2014-02-20 本文修改：袁 成）
对照品溶液：精细称取适量卡培他滨对照品，溶解于稀释剂中，制成每毫升中含0.6 mg的溶液，作为对照品溶液。
对照溶液：精细量取卡培他滨对照品溶液1 ml，置于100 ml的量瓶中，加稀释剂定容摇匀，作为对照溶液。
供试品溶液：精细称取适量卡培他滨样品，溶解于稀释剂中，制成每毫升中含0.6 mg的溶液，作为供试品溶液。
2.2 色谱条件
色谱柱为Kromasil C18柱（以十八烷基键合硅胶为填充剂，4.6 mm×250 mm，5 μm），检测波长为250 nm，流速为1 ml/min，柱温为40℃，进样量为10 μl。活动相：A为甲醇∶乙腈∶0.1%醋酸=7∶1∶12，B为甲醇∶乙腈∶0.1%醋酸=16∶1∶3；梯度洗脱：0→5 min，B在活动相中的份额（f）保持在0%；5→20 min，f由0%上升至51%；20→30 min，f保持在51%，30→31 min，f由51%下降至0%；31→40 min，f保持在0%。在此色谱条件下，卡培他滨的理论塔板数≥6000。色谱图见图1。
2.3 含量测定
精细量取上述对照品溶液和供试品溶液10 μl注入高效液相色谱仪，记载色谱图，按外标法以峰面积进行核算，即得含量。
2.4 规范曲线
取卡培他滨对照品约50 mg，精细称定，置于25 ml 的量瓶中，用少数稀释剂溶解，定容摇匀，精细量取上述溶液0.5、1、2、3、4、5 ml，别离置10 ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。精细量取上述各溶液10 μl注入高效液相色谱仪，记载色谱图。以峰面积值（A）对浓度（C）进行线性回归[12]。回归方程为A=14 542 891C+184 919，r=0.9999（n=6）。成果标明，在0.0992～0.992 mg/ml浓度范围内，出现杰出的线性关系。
2.5 精细度实验
精细称取卡培他滨对照品适量，用稀释剂溶解并稀释成每毫升约含卡培他滨0.6 mg的溶液，接连进样6次，核算主峰面积的RSD为0.2%，标明含量测定的进样精细度杰出，满意测定要求。
2.6 重复性实验
精细称取卡培他滨样品适量，用稀释剂溶解并稀释成每毫升约含卡培他滨0.6 mg的溶液，同法制造6份，别离测定含量，核算含量的RSD为0.1%，标明含量测定办法重复性好（表1）。
2.7 安稳性实验
取“重复性实验”项下的供试品溶液，别离于0、2、4、6、8、10 h各进样10 μl，记载峰面积，调查样品溶液的安稳性。核算含量的RSD为0.1%，标明供试品溶液在10 h内比较安稳（表2）。
2.8 样品检测
三批样品（批号别离为Batch.01、Batch.02、Batch.03）质量操控项目（性状、辨别、比旋度、有关物质、水分、炽灼残渣、重金属和含量测定）的检测成果见表3，提示各项目标均契合相关质量规范。
2.9 安稳性调查
2.9.1 加快安稳性实验 取三批样品（批号别离为Batch.01、Batch.02、Batch.03）置于加快安稳性实验条件下[（40±2）℃、相对湿度75%±5%]，定期于0、l、2、3个月时别离取样并检测，成果提示，l、2、3个月后各项检测目标与0月数据比较均无明显变化，标明本品在加快实验条件下放置3个月时质量较为安稳（表4）。
2.9.2 长时刻安稳性实验 取三批样品（批号别离为Batch.01、Batch.02、Batch.03）置于长时刻安稳性实验[（30±2）℃、相对湿度65%±5%]条件下，定期于0、3个月时别离取样并检测产品质量，成果提示，3个后月各项检测目标与0月数据比较均无明显变化，标明本品在长时刻实验条件下放置3月后质量较为安稳（表5）。
3 评论
本次研讨依据《我国药典》2010年版（二部）对原料药的要求，研讨了卡培他滨原料药的各项质量目标，树立了质量操控办法，包含性状、峰形辨别、比旋度、有关物质、水分、炽灼残渣、重金属和含量测定，能够很好地操控卡培他滨原料药产品质量，样品检测成果均在规则的极限内，标明卡培他滨原料药质量可控。
本次研讨一起对卡培他滨原料药的安稳性状况进行了开始调查，在加快安稳性实验和长时刻安稳性实验条件下检测产品质量，包含外观、比旋度、有关物质、水分、含量等，成果提示，l、2、3个月后各项检测目标与0月数据比较均无明显变化，标明产品安稳性杰出。
选用高效液相色谱法测定卡培他滨原料药含量和有关物质，办法简洁、精确，可作为该原料药的质量操控办法[10-16]。并对线性实验、精细度实验、重复性实验、溶液安稳性实验进行办法验证，标明该操控办法重复性好、专特点强、检测成果精确牢靠，能够有用操控该产品的质量。
[参考文献]
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[4] 刘云海，王虹，吕正松.抗肿瘤前体药物——卡培他滨[J].医药导报，2004，23（3）：192-193.
[5] 陈越磊，岑均达.卡培他滨类似物的组成及体内抗肿瘤活性[J].我国药物化学杂志，2004，14（5）：277-282.
[6] 包兴才，何声秀.口服抗肿瘤新药卡培他滨[J].国外医药组成药生化药制剂分册，2001，22（5）：290-291.
[7] 李菊平，张博琛.卡培他滨组成工艺的研讨[J].齐鲁药事，2012，31（8）：442-443.
[8] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].二部.北京：我国医药科技出版社，2010：附录ⅥE、ⅧM、ⅧN、ⅧH.
[9] 国家食品药品监督管理局.化学药物质量规范树立的规范化进程技能指导准则[Z].2005.
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（收稿日期：2014-02-20 本文修改：袁 成）
