王荣 刘晓玲
[摘要] 近年来，有研讨资料显现Toll样受体（toll-like receptors，TLRs）具有方法辨认受体（pattern recognition receptor，PRR）的功用，不同的病原体相关分子方法（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）能够被Toll受体辨认，在宿主免疫应对及炎症反响中起重要的效果。而人细微病毒B19曾被报导与桥本氏甲状腺炎的发病相相关。鉴于TLRs在缓慢本身免疫性疾病和感染性疾病中的效果以及人细微病毒B19在桥本氏甲状腺炎发病中的效果，本文就TLRs与人细微病毒B19在桥本氏甲状腺炎发病机制中的联合效果机制造一总述。
[关键词] Toll样受体；桥本氏甲状腺炎；人细微病毒B19
[中图分类号] R581 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）08-0157-04
[Abstract] In recent years， studies show that Toll-like receptors has the function of pattern recognition receptor， different pathogen-associated molecular patterns can be identified by Toll-like receptors， so they play an important role in the host immune response and inflammatory reactions. Human parvovirus B19 has been reported to be associated with the incidence of Hashimoto's thyroiditis. In view of the effect of TLRs in chronic autoimmune diseases and infectious diseases as well as the effect of human parvovirus B19 in the pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis， the combined effects of TLRs and human parvovirus B19 in the pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis will be elaborated in this article.
[Key words] Toll-like receptors； Hashimoto's thyroiditis； Human parvovirus B19
人们生活环境、作息习气以及患病医治方法的改动，使得病毒和细菌也在不断地晋级和换代，这是一场医治和感染之间的长时间作战。本文中所探求的桥本氏甲状腺炎（HT）是一种本身免疫性甲状腺炎，病因并不是单纯的外界病毒和细菌导致，而是患者个人不太健全的遗传和外界诱因所形成的。HT又被称为缓慢淋巴细胞性甲状腺炎（CTL），而临床上因为HT患者的颈脖处都会呈现甲状腺肿，医生就依据这一特征将其叫做桥本氏甲状腺肿，不管是何种称号，这一疾病带给患者极大的苦楚。CLT的病因尚不清楚，具有宗族集合现象，常在同一宗族的几代人中发作，可发展为本身免疫性甲状腺功用低下，乃至可在其基础上发作甲状腺癌或B 细胞淋巴瘤[1]，并常兼并其他的本身免疫性疾病，如恶性贫血、糖尿病、高血压、肾上腺功用不全、风湿性疾病等。近年来，较多的研讨标明，易感基因在发病中起必定效果。国内有文献资料显现，同一试验中，TOLL样受体宗族中有成员在HT中阳性表达，但在对照组并未见阳性表达，提示TLRs在HT的发病中发挥必定的效果[2]。此外，也有报导显现，HT的发作与人细微病毒B19感染具有亲近的相关[3-7]，提示TOLL受体与人细微病毒在HT的发病中可能存在某种相关性，本文就这一可能存在的相关性作一总述。
1 Toll受体
1997年，Medzhitov等[8]发现人细胞外表存在一种跨膜蛋白受体，因其细胞外段与一类果蝇蛋白Toll同源，因而命名为Toll样受体。到现在为止，已发现13种TLRs[9，10]。而被发现的悉数Toll样受体同源分子都由相同的三部分构成，别离是胞内区、胞外区和跨膜段，在接下来的文章中咱们将这三部分别离称为内区、外区和跨膜段。在详尽的研讨进程中发现内区片段所含有同源序列和构成外区的物质存在特定的联络，使得相关人员估测信号的传递进程可能大致相同[11]。其实TLR和人相同，人会有不同的喜爱，而不同的TLR则是会分辩各异的配体，例如TLR1能够分辩出细菌的脂蛋白，和TLR1有相同功用的还有TLR2，TLR3则是彻底差异于TLR1和TLR2的功用，它能够分辩出人工组成的双链RNA聚肌胞苷酸和病毒的双链RNA，TLR4能够分辩多种配体，规模较为广大，其间包括细菌中的脂多糖、热休克蛋白60[12]和70[13]。当然TOLL样受体并不是上述的几种，TLR7 与病毒辨认相关，与多种本身免疫性疾病相关[14]，但在HT 的研讨中没有有报导。别的这个大家庭还包括TLR5、TLR8、TLR9等，每种TLR的奇特效果也是让人惊叹，成效巨大。现在，除了几种TLR现已研讨清楚之外，还存在一些尚在探求中的TLR，就像TLR10的配体尚不是十分明晰，可是，前面成功的比如让人们深信，在接下来的研讨中，这些奥秘的TLR会逐个揭开面纱，向人们展现其魅力地点，用本身的奇特功用将人们降服。
1.1信号转导方法的体系探求
在相关人员一系列的研讨中发现，当Toll样受体感知病原相关方法分子后，能够招集多种含有TLR结构域的胞内接洽蛋白，现在人们能够明晰把握的接洽蛋白包括以下几种，例如TIRAP、MyD88、TRAM等。TOLL样受体之所以在感知到PAMPs后有挑选性地招集上述几种接洽蛋白，是因为被选中的接洽蛋白具有敞开下流信号传达通道的功用[15，16]。MyD88在所知的接洽蛋白中归于较为“博爱”的一类，现在研讨中所了解的Toll样受体中除了TLR3不能和其效果到一同，其他的几种TLRs都能够和MyD88接洽成功，敞开信号传达途径。在MyD88依靠性途径中，当TLR结合固定的配体成功后能够帮忙TLRs二聚化，之后MyD88就能够逐渐地靠拢到一同。一开端，MyD88使用有利条件和TIR区相结合，激活特定的激酶，紧接着IRAK和肿瘤坏死因子中的特定因子发作反响，促进TAK1和TRAF6 活化，开端信号传输进程，跟着信号不断的延伸和传导，会呈现各种信号事例，而在信号传导的进程中所呈现的复合物介导没有激活的NF-kB复合体磷酸化，然后终究导致各种前炎症因子发作转录[17]。
1.2 Toll样受体与本身免疫性疾病的联络
长时间以来，TLRs被以为只在天然免疫中起效果，使机体免受损害。但近年来的研讨发现，TLRs不只能够辨认异己的成分，在特定情况下还能够对本身安排成分进行辨认并在细胞外表过度表达，终究导致本身免疫性疾病的发作。首要，Patole等[18]在狼疮性肾炎动物模型中注入人工组成的干扰素诱导剂聚肌胞苷酸（Poly I：C），发现IL-12、IL-6等炎性细胞因子的量显着增加。然后，又以Poly I：C影响在体外培育的TLR3表达阳性的肾小球系膜细胞，发现发作了IL-6和CCL2等炎性因子。这些都标明TLR3与狼疮肾炎的发作亲近相关。Takeda等[19]经过狼疮鼠模型研讨发现，TLR7与狼疮肾炎的发作联络亲近。查阅文献资料可知， β2GPI/抗β2GPI抗体复合物对细胞的效果就是经过细胞外表的受体介导一系列信号转导完结，而这些细胞外表受体包括TLRs[20]。β2GPI/抗β2GPI抗体复合物与抗磷脂归纳征（anti-phospholipid syndrome，APS）的发作亲近相关，Raschi等[21]研讨发现抗磷脂抗体就是经过与TLRs有关的MyD88途径对内皮细胞进行激活，与TLR4的MyD88依靠信号传导途径类似，提示TLR参加本身免疫性疾病APS的发作。
2 人细微病毒B19
人细微病毒B19（B19）是一种具有自主性的无包膜的单链DNA 病毒，在小病毒属中是仅有能够感染人类并致病的病毒[22]。B19的长度为5.5 kb，共包括有5 596个核苷酸，首要编码一个非结构蛋白（NS1）和两个衣壳蛋白（VP1，VP2）。NS1 具有DNA 特异性结合位点，因而其首要功用是调控DNA的转录、ATP 酶及解螺旋酶活性和细胞毒性效果等，NS1还能够激活caspase-3，诱导宿主细胞的逝世，激活TNF-α来开释多种炎性因子，形成细胞损害。VP2是首要的构成蛋白，能够辨认中和性抗体表位。VP1尽管占的很少，但却为B19的首要抗原。VP1 和VP2均可在细菌及哺乳动物细胞中表达。
2.1 B19的致病性
人类是细微病毒B19的仅有宿主，约有70%的成人血清中均能够检测到B19 特异性抗体[23]。成人首要为一过性感染，且常伴有体系性多关节病，大多为急性。B19 感染健康人群今后，辨认P抗原，最早发作很多IgM 抗体，继而与VP2蛋白发作抗原抗体反响，导致细胞损害。终究转换为以IgG和VP1为主的抗原抗体反响，VP1能够辨认中和性抗体表位，VP1蛋白引起的免疫应对反响比VP2蛋白引起的免疫应对更有用，致使更严峻的细胞损害。被这种病毒感染的宿主，其血液和免疫体系会呈现显着的异常反响，能够明晰地从相关查看中确诊。关于女人来说，在怀孕期间归于较为特别的时期，如果在此刻遭到B19的损害有可能使腹中健康的胎儿患上先天性贫血、胎儿水肿[24]等。此外，偶可见报导B19感染与肝炎、心肌炎及脉管炎等相关[25]。
2.2 B19与本身免疫性疾病
近年来很多研讨显现，B19感染和多种本身免疫性疾病的发作相关。可是，B19的感染在本身免疫性疾病发病中的效果机制没有说明，估测B19感染可能经过“分子模仿”穿插的方法提呈抗原，活化本身抗体，辨认来源于VP1和VP2蛋白的免疫显性多肽，导致抗原抗体的反响，此外，B19感染可能在急性期和康复期内，能够继续高表达TNF-α、IFN-γ等促炎性因子，终究发作本身免疫性反响，而且发作相应的临床症状。
3 Toll样受体与人细微病毒B19在HT发病中的效果及两者的相关效果
B19已被证明与多种本身免疫性疾病的发作具有必定相关，而其与最常见的人类器官特异性本身免疫性疾病之一HT之间是否具有相关性招引了医学界很多研讨者的很多重视。查阅文献可知，国内有试验室在2006年经过研讨发现，B19的核酸及病毒蛋白在患有HT患者的甲状腺上皮细胞中存在高表达，在全球规模内初次提醒B19和HT发病的相关，并因而受邀前往美国在第77 届甲状腺学术大会上作了陈述[26]。 来自日本的科学家Mori等[4]于2007年在HT患者的甲状腺安排内检测到B19病毒DNA，这些HT患者继续感染B19病毒；德国学者Lehmann等[5]于2008年在患有HT的儿童甲状腺安排内检测到B19 DNA、NS1、VP1、VP2 蛋白，该发现初次证明B19病毒与儿童HT的发病相关；2011 年，Adamson等[7]宣布甲状腺疾病的发病与病毒B19的联络研讨的成果，与国内试验室的研讨成果相共同。归纳上述研讨，能够发现不同试验室的独立研讨、研讨成果等都直接说明晰HT的发病与病毒B19的感染亲近相关。
一同，Mori等[4]证明，dsRNA能够影响大鼠甲状腺细胞对Ⅰ型干扰素TNF-α的表达上调，Harii等[27]证明，在大鼠的甲状腺细胞遭到病毒感染时，TLR3的表达显着上调。此外，TLR3在HT患者甲状腺上皮细胞中也表达。这些依据都直接有力地显现TLR3在HT中过表达，提示HT中存在某种病毒的感染，而这种病毒能够激活TLR。
文章在前面的内容中现已批注，桥本氏甲状腺炎和B19的侵略有关，而且缓慢淋巴细胞性甲状腺炎（CTL）病患的甲状腺上皮细胞显着呈现了TLR3的表达，所以，这两个要素放到一同就能够得到一个明晰的轨道，人群体内呈现B19后，会激活TLR3，然后导致数量很多的细胞因子的涌出，终究导致了HT的呈现。我国的一些相关科研工作者依据Spearman 相关性剖析对B19和TLR3在HT中的效果和联络进行了体系的研讨，终究成果标明两者在患者的甲状腺安排中表现出明晰的正相关，此外，在免疫安排化学双符号染色查询中也标明，两者在大部分患者中显现一同表达，也就是两者一同效果在一个患病的甲状腺上皮细胞中。面临不同的研讨方法所呈现的成果，相关研讨人员猜测B19感染有可能激活了TLR3。上述发现标明，TLR3 及B19 可能在HT 发病中一同发挥重要效果，但两者在HT的发病中的效果及彼此相关的效果机制仍不清楚，不过依据很多的研讨报导及试验成果咱们能够发现，可能是因为B19侵入人群致其患病之后，在细胞内仿制或者是转录的时分，开端了dsRNA的组成并被甲状腺细胞TLR3 感知接收，依靠着MyD88的两种途径中的一种，然后活化细胞内信号传输途径，致使不同转录因子开释，协助免疫细胞因子表达，当身体内部因遭到来自外界病毒、细菌等异物的侵扰或进犯开端防护时，也呈现了本身免疫性疾病的呈现，对表里进行共同无差别对待。
4展望
跟着对Toll样受体及人细微病毒B19在桥本氏甲状腺炎发病中相关机制研讨的不断深入，越来越多的研讨成果宣布在各类医学杂志上，对桥本氏甲状腺炎的医治及防备具有指导意义，为桥本氏甲状腺炎医治的新思路供给理论依据，信任未来必定能够在医治上有所突破，减轻患者的苦楚。
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（收稿日期：2014-12-30）
