黄倩+吴银莲++康娜玲
[摘要]意图 点评水飞蓟素医治非酒精性脂肪性肝病的效果与安全性。办法 查找水飞蓟素医治NAFLD的RCT文献，检索2016年7月前以下数据库录入的文献：PubMed、Embase、the Cochrane Library、CBM、万方、维普和CNKI，按归入扫除规范对归入研讨进行材料提取和办法学质量点评后，选用RevMan 5.3进行剖析。成果 终究归入14篇文章（1337例）。水飞蓟素组和对照组ALT、AST、TG、BMI的差异有计算学含义，分别为ALT：WMD=-14.16，95%CI（-22.02，-6.30），P=0.0004；AST：WMD=-9.17，95%CI（-14.20，-4.15），P=0.0003；TG：WMD=-0.23，95%CI（-0.42，-0.03），P=0.02；BMI：WMD=-0.84，95%CI（-1.34，-0.34），P=0.001。对疾病谱分别为NAFLD和NASH的ALT、AST水平进行亚组剖析，发现仅NAFLD组差异有计算学含义。少数患者发作细微不良反响。定论 现在有限根据提示水飞蓟素可改进NAFLD患者ALT、AST、TG、BMI水平，且不良反响少。
[关键词]水飞蓟素；非酒精性脂肪肝；Meta剖析
[中图分类号] R575.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）09（a）-0008-06
Meta-analysis of the therapeutic effect and safety of silymarin in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease
HUANG Qian1 WU Yin-lian2 KANG Na-ling2
1.Department of Infectious，the Xiehe Affiliated Hospital of Fujian Medical University in Fujian Province，Fuzhou 350000，China；2.Department of Liver Center， the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University in Fujian Province，Fuzhou 350000，China
[Abstract]Objective To evaluate the therapeutic effect and safety of silymarin in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）.Methods RCT articles about treating NAFLD with silymarin were published in databases including PubMed，Embase，the Cochrane Library，CBM，Wanfang Data，VIP，and CNKI before July 2016 were searched.The included articles were used to extract data and assess the methodology quality according the inclusion/exclusion criteria.Then all the datas were analyzed with RevMan 5.3.Results A total of 14 artilces including 1337 cases were fitted for Meta-analysis.After treatment，ALT，AST，TG and BMI were significant different between silymarin-treated group and control group （ALT：WMD=-14.16，95%CI （-22.02，-6.30），P=0.0004；AST：WMD=-9.17，95%CI （-14.20，-4.15），P=0.0003；TG：WMD=-0.23，95%CI （-0.42，-0.03），P=0.02；BMI：WMD=-0.84，95%CI （-1.34，-0.34），P=0.001.The subgroup analysis showed ALT and AST were significantly different between silymarin-treated group and control group in NAFLD cases，but not in NASH cases.The adverse reactions were low and mild.Conclusion Silymarin can improve ALT，AST，TG and BMI with low adverse reactions according limited evidence for now.
[Key words]Silymarin；Nonalcoholic fatty liver disease；Meta-analysis
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種与胰岛素反抗和遗传易感亲近相关的代谢应激性肝损害，肝细胞脂肪变性为首要病理改动，疾病谱包含非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及相关肝硬化和肝细胞癌[1-2]。研讨显现，NAFL很少演变为发展性肝病，而NASH可发展为肝硬化[3]。但Soderberg等[4]均匀随访NAFL及NASH人群28年，发现两组逝世率类似。据估计，20%～40%西方人群，5%～30%亚洲人群存在脂肪肝[5-6]。在我国，NAFLD已成为第二大肝病，仅次于病毒性肝炎。肥壮、血脂血糖反常、高血压者是NAFLD的高危人群[7]。腹型肥壮与NAFLD联系更亲近，腰围比BMI更能精确猜测脂肪肝[8-10]。NAFLD发病机制现在没有清晰，遍及认同的为“二次冲击”学说，胰岛素反抗导致肝脏脂肪变性为初次冲击；在此基础上的氧化应激和脂质过氧化为“二次冲击”，然后导致肝脏炎症[11-12]。现在NAFLD的医治首要为生活方式干涉、减重、下降胰岛素反抗、削减氧化应激等。虽然氧化应激在NAFLD发病中占重要位置，但抗氧化在NAFLD中的效果未得到充沛研讨。水飞蓟素作为一种抗氧化剂，具有安稳肝细胞膜，促进脂肪搬运等效果[13]。现在国内外已有很多关于水飞蓟素医治脂肪肝的临床随机对照实验（randomized controlled trails，RCT）。研讨标明[14-17]，水飞蓟素能显着改进NAFLD患者的肝酶水平。本文使用Meta剖析，全面搜集2016年7月前宣布的水飞蓟素医治NAFLD的RCT研讨，进一步点评其效果与安全性。endprint
1材料与办法
1.1归入规范
①隨机对照临床实验；②确诊规范契合《非酒精性脂肪性肝病医治攻略（2010年修订版）》[18]：a.无或少数喝酒史，乙醇量<140 g/周（女人<70 g/周）；b.在外病毒性肝炎、药物性肝病、肝豆状核变性、本身免疫性肝病等可导致脂肪肝的疾病；c.肝活检契合脂肪肝的病理确诊。因为肝活检有创且肝安排标本不易获取，NAFLD界说：印象上表现为弥漫性脂肪肝，但不能用其他原因解说；和（或）代谢综合征者呈现肝功能反常，表现为ALT和（或）AST、GGT继续增高半年以上，且原因未明；改进IR和下降体重后，反常酶谱和印象学改进者可清晰确诊；③医治时刻≥8周；④可查找到全文；⑤医治组为水飞蓟素，伴或不伴生活方式干涉；对照组为生活方式干涉、安慰剂、维生素、保肝药。语种仅限于中文和英文。
1.2扫除规范
非随机对照实验研讨；数据不全，糖尿病、高血压者，1个月内有服药史；妊娠及哺乳期妇女。
1.3检索战略
检索从建库至2016年7月Pubmed、the Cochrane Library、Embase、维普、万方、我国知网、CBM等数据库宣布的文章。关键词包含水飞蓟，脂肪肝，脂肪性肝病；non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD，NASH，fatty liver*，liver fat，steato*，milk thistle，carduus，silymarin，sil*，randomized controlled trial，controlled clinical trial，placebo，drug therapy。
1.4数据提取与质量点评
首先由2位研讨者对文献进行独立检索、归入，并参照规范材料提取表进行数据提取。若呈现定见纷歧，由第三方断定一致。办法学点评参照the Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions[19]，内容包含随机序列发作、分配躲藏、盲受试者和实验者、盲结局点评、数据不全、挑选宣布及其他偏倚。根据以上内容，归入文章分为2个等级：若一切点评内容均为低偏倚则文章为低偏倚危险；若至少1项内容存在高偏倚或不清晰偏倚则文章为高偏倚危险。
1.5计算学办法
选用RevMan 5.3软件进行计算学剖析，实验组与对照组数据以均数±规范差标明。经过加权均差（weight mean different，WMD）进行比较。异质性剖析选用I2标明，当I2<50%，标明存在同质性，选用固定效应模型剖析；I2>50%，存在异质性，剖析异质性发作的原因，选用亚组剖析或敏感性剖析检测可能的原因，经上述处理若仍存在异质性，则选用随机效应模型剖析，P<0.05为差异有计算学含义。
2成果
2.1检索文献
经过计算机检索到1384篇文章，中文1049篇，外文335篇。去除重复的、阅览文章标题和摘要后共43篇文献当选，进一步阅览全文后扫除29篇文献，扫除原因包含不契合归入、扫除规范（n=20）、无全文（n=4）、非随机（n=2）及无数据可供提取（n=3），终究归入14项RCT[14-17，20-29]，英文2篇，中文12篇，共1337例，实验组690例，对照组647例。宣布时刻为2005～2015年。
2.2归入研讨的基本特征
归入的14项RCT，12项在我国完结，2项在伊朗完结。其间4项RCT研讨目标为NASH[14-15，22，28]，仅有1项RCT[15]陈述存在失访。单个RCT样本量最大300例，最小50例，详见表1。
2.3归入RCT偏倚危险
因归入文章质量较低，且其规划与办法学信息有限（图1、2），故悉数RCT为高偏倚危险。归入文章均论述了归入、扫除规范，且各组间基线材料也具有可比性。悉数RCT均提及随机分组，3个[14，16，28]报导分配序列办法，1个[15]报导分配躲藏，1个[15]报导病例失访及其原因；一切RCT均为选用盲法，且还可能存在其他偏倚。
2.4 Meta剖析成果
2.4.1水飞蓟素对ALT、AST水平的影响 共14项研讨[14-17，20-29]（n=1337）报导了ALT、AST数据，各研讨间有计算学异质性（分别为I2=98%，P<0.00001；I2=94%，P<0.00001），随机效应模型Meta剖析成果显现，实验组ALT及AST水平下降程度显着高于对照组[ALT：WMD=-14.16，95%CI（-22.02，-6.30），P=0.0004），AST：WMD=-9.17，95%CI（-14.20，-4.15），P=0.0003]（图3、4）。
2.4.2水飞蓟素对TC、TG水平的影响 共12项研讨[14，16-17，20-23，25-29]（n=1223）报导了TC数据，共13项研讨报导了TG数据（n=1273）[14，16-17，20-29]报导了TG数据。单位一致为mmol/L。TC：38.68 mg/dl=1 mmol/L；TG：88.51 mg/dl=1 mmol/L。各项研讨间有计算学异质性（分别为I2=97%，P<0.00001；I2=89%，P<0.00001），随机效应模型Meta剖析成果显现，实验组TC水平下降程度与对照组适当，实验组TG水平下降程度显着高于对照组[TC：WMD=-0.35U/L，95%CI（-0.84，0.15），P=0.17），WMD=-0.23，TG：95%CI（-0.42，-0.03），P=0.02]（图5、6）。
2.4.3水飞蓟素对LDL-C、HDL-C水平的影响 共3项研讨[16-17，24]（n=452）报导了LDL-C数据，共4项[16-17，24，28]（n=516）报导了HDL-C数据。各研讨间有计算学异质性（分别为I2=100%，P<0.00001；I2=97%，P<0.00001），随机效应模型Meta剖析成果显现，实验组LDL-C、HDL-C水平下降程度与对照组适当[LDL-C：WMD= -0.30，95%CI（-1.42，0.81），P=0.60），HDL-C：WMD=0.23 U/L，95%CI（-0.14，0.61），P=0.23]（图7、8）。endprint
2.4.4水飞蓟素对BMI的影响 共2项研讨[14，27]（n=183）報道了BMI的数据，各研讨间无计算学异质性（I2=0%，P=0.98），固定效应模型Meta剖析成果显现，实验组BMI改进程度高于对照组[WMD=-0.84，95%CI（-1.34，-0.34），P=0.001）]（图9）。
2.4.5不良反响及安全性计算 7个RCT[14，16-17，21，24，26，28]报导了不良反响， 其间2个[26，28]存在细微的腹胀、厌恶、上腹部不适，5个RCT无不良反响。归入文献关于不良反响的研讨少，故未进行Meta剖析。
2.5敏感性剖析及亚组剖析
对一切非必须结局目标进行敏感性剖析，成果显现较安稳。因归入RCT数量较少，无法充沛点评宣布偏倚，但漏斗图剖析标明必定的宣布偏倚趋势存在于大多数目标中。根据疾病谱挑选，共4项NASH研讨[14-15，22，28]。ALT兼并WMD 值为-18.19（95%CI：-41.70，5.31，P=0.13）。AST兼并WMD 值为-11.15（95%CI：-24.03，1.73，P=0.09），两者均显现差异无计算学含义。共10项NAFLD研讨[16-17，20-21，23-27，29]。ALT 和AST均显现差异有计算学含义，ALT兼并WMD 值为-12.68，95%CI（-21.48，-3.89），P=0.005，AST 兼并WMD 值为-8.49，95%CI（-14.33，-2.64），P=0.004。
3评论
脂肪肝的发病机制中，氧化应激起了重要效果。水飞蓟素是从菊科植物水飞蓟种子中提取的黄酮类化合物，其首要机制如下。①抗氧化：炎症反响首要表现为氧化与抗氧化失衡，导致很多氧自由基生成，水飞蓟素可铲除肝细胞内的氧自由基，起到抗氧化效果；②抗炎：水飞蓟素可以按捺某些炎症因子的活性，阻挠炎症发作。③抗纤维化：水飞蓟素可按捺肝星状细胞的活性，然后阻挠肝纤维化的发作。④削减脂肪在肝细胞内的堆积[24]。
Meta剖析中偏倚为一重要因素。本研讨为了尽可能下降偏倚的影响，检索多个中、英文数据库，但归入RCT多为中文，因而仍是存在言语偏倚，归入RCT在研讨规划、办法学、分配躲藏、陈述等方面存在必定的缺乏，且水飞蓟素成分、剂量、用法、质量操控等存在纷歧致，影响可比性。因悉数RCT均为高偏倚危险，依照循证医学规范，水飞蓟素在NAFLD中的临床使用根据不行充沛。
本文归入RCTs研讨的异质性较高，故关于水飞蓟素在NAFLD中的效果无法得出清晰的定论，且药物的品种和剂量、医治时刻、是否兼并其他干涉办法等均存在差异。一切RCT未陈述首要结尾目标，如肝脏相关疾病（如肝硬化、肝性脑病、肝肾综合征）的发病率、肝脏相关逝世率、其他原因引起的逝世等。归入RCT的阶段较短，短少长时间随访数据，故无法清晰安全性及长时间效果，在往后研讨中主张添加首要结尾及长时间随访材料。总归，本文显现水飞蓟素可显着改进脂肪肝患者ALT、AST、TG、BMI水平，且不良反响低，故水飞蓟素可作为医治脂肪肝的一种有用的临床用药。
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（收稿日期：2017-06-20 本文修改：马 越）endprint
