张巍 于为民 任小军
[摘要] 糖尿病性肾病是终晚期肾脏疾病的首要诱因，现在仍没有很好的医治办法。本文总述了炎症反响在糖尿病肾病发作与开展中的研讨资料，对靶向炎症反响的试验办法及其医治经历进行了总结；侧重研讨了肾脏炎症细胞的重要效果；并对免疫堆积以及最新发现的抗氧化低密度脂蛋白免疫复合物与糖尿病性肾病之间的联络进行了探求。简述了参加糖尿病性肾病发病进程的首要细胞因子。最终，介绍了糖尿病性肾病相关应激活化蛋白激酶的最新研讨进展，从p38丝裂原活化蛋白激酶到c-Jun氨基结尾激酶细胞信号通路。这个研讨供给了潜在的医治战略。
[要害字] 糖尿病肾病；炎症细胞；炎症因子
[中图分类号] R587.2；R692.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）09-0157-04
一般以为，糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）不是一种炎症性疾病。但是，最新研讨标明肾脏炎症反响在糖尿病肾病的发作和开展中起了促进效果。糖尿病肾病中的代谢、生化和血液动力学紊乱均可激活炎症反响。在本文中，咱们研讨了糖尿病肾病炎症反响的相关试验研讨以及抗炎症反响的医治经历。本文所触及的首要方面包含免疫细胞、炎症细胞、炎症细胞因子和应激活化蛋白激酶的效果。咱们还简述了关于免疫复合物以及免疫堆积在糖尿病肾病中的效果。
1 炎症细胞
在糖尿病肾病病程中，发病前期肾小球和间质就会发作巨噬细胞和T细胞滋润。炎症时很多的白细胞从血液中渗出并搬迁集合于炎症部位，集合于炎症部位的白细胞对安排既有必定的防护效果又具有损害效应，这是许多炎症疾病发作开展的一起进程[1]。白细胞发作白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α （TNF-α）、干扰素-γ （INF-γ）等促炎症性细胞因子，它们能够诱导肾脏细胞发作多种趋化因子。高糖和晚期糖基化终末产品（AGEs）等物质也能够促进趋化因子的发作。然后，其他白细胞在高浓度趋化因子的直接引导下进入肾脏，敞开一轮新的炎症循环。
1.1巨噬细胞
巨噬细胞是试验性糖尿病和人类糖尿病中调理肾脏炎症反响的要害炎症细胞。活化的巨噬细胞能够开释很多促炎症因子、促纤维化因子和抗血管内皮生长因子。这些巨噬细胞-衍生物包含TNF-α、IL-1、IL-6、活性氧（ROS）、纤溶酶原激活物按捺剂-1 （PAI-1）、基质金属蛋白酶、转化生长因子-β（TGF-β）、血小板衍生因子（PDGF）、血管严重素Ⅱ和内皮素[1]。在试验性糖尿病小鼠中，巨噬细胞的集合、活化与高糖、肾小球免疫复合物堆积、趋化因子产值添加以及进行性纤维化相关[2]。在2型糖尿病患者体内，肾脏巨噬细胞的集合与肾小球硬化程度有关[3]。在另一项研讨中，间质巨噬细胞的集合与血清肌酐、蛋白尿和间质纤维化有很强相关性，并与这以后5年的肾功用下降呈负相关[4]。这些研讨数据与动物试验成果相符，即巨噬细胞对糖尿病肾病的病理变化起到必定的效果。研讨标明，巨噬细胞能够导致糖尿病肾脏的损害，1型和2型糖尿病患者体内肾脏细胞间黏附分子（ICAM-1）的表达水平升高。ICAM-1基因敲除糖尿病小鼠的蛋白尿、肾小球和肾小管间质损害明显改进，这与肾脏巨噬细胞的集合削减有关[5]。与ICAM-1相同，糖尿病肾病患者体内的MCP-1水平明显升高，其表达水平与间质巨噬细胞的数量有关。研讨标明，肾脏MCP-1能够引导巨噬细胞向糖尿病肾脏搬运，一起蛋白尿自身还可能对MCP-1表达上调有促进效果[6]。用特异性拮抗剂关闭MCP-1受体（CCR-2） 可改进糖尿病肾小球硬化[7]。相同，MCP-1编码基因缺失（Ccl2）的糖尿病db/db小鼠和链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠并不会呈现肾脏损害[8]。现在的依据标明，滋润性巨噬细胞与缓慢轻度的炎症反响有关。巨噬细胞能够直接与肾脏效果构成一种促炎症性的微环境，加重安排损害并可促进瘢痕构成。相同，新式二级防备战略也适用于巨噬细胞介导性损害。
1.2淋巴细胞
T细胞在肾脏疾病中的效果首要表现在新月体性肾小球肾炎中，如抗肾小球基底膜（GBM）抗体性肾炎[9]。研讨发现，糖尿病db/db小鼠和非肥胖型糖尿病NOD小鼠肾脏均有CD4+和CD8+T细胞滋润[2]。后期研讨发现，小鼠肾脏肾小球中的B细胞也有添加。肾脏T细胞滋润一般发作在年青的1型糖尿病前期患者体内，特别是那些糖尿病初发患者，T细胞滋润与肾脏功用以及蛋白尿发作相关[10]。研讨发现，T细胞集合一般发作在患者的肾小球旁器中，但并不清楚T细胞在这个区域所发挥的功用。T细胞能够表达LFA-1，而肾血管内皮细胞、上皮细胞、系膜细胞能够表达ICAM-1，这种交互效果很可能在T细胞的肾脏移行中发挥重要效果。研讨发现，ICAM-1基因缺失db/db小鼠肾小球CD4+T细胞的集合削减，正好证明了这个理论[6]。人和大鼠的T细胞均可表达AGEs（晚期糖基化终末产品）受体。AGEs能够激活CD4+和CD8+T细胞，然后促进T细胞排泄INF-γ，进一步诱导肾脏安排的炎症反响和氧化应激[11]。为了进一步研讨淋巴细胞的功用，咱们剖析了重组激活基因（RAG1） -基因缺失-链脲佐菌素打针致糖尿病小鼠的肾脏成果[12]。RAG1-基因缺失小鼠没有老练的T细胞和B细胞，所以它在糖尿病肾病中并没有发作淋巴细胞集合。RAG1-基因缺失小鼠会发作安排学损害、肾脏纤维化以及肌酐铲除率下降。因而，咱们能够猜测B细胞和免疫球蛋白堆积可能对肾小球炎症和蛋白尿的发作有促进效果。db/db小鼠调理性T细胞的增生能够明显改进胰岛素敏感性并下降肾病发作率[13]。以上发现阐明，对调理性T细胞的数量或功用进行调控可能有助于按捺糖尿病肾病中的炎症反响。
1.3免疫堆积
糖尿病开展中所构成的变性蛋白质大多具有免疫原性。其间就包含人体对氧化性低密度脂蛋白（LDL）的免疫应对，它可能会促进抗氧化性LDL免疫复合物的构成[14]。在1型糖尿病患者体内，这些免疫复合物可能与很多蛋白尿的发作相关。氧化性LDL免疫复合物还能够激活补体经典通路以及诱导巨噬细胞发作促炎症性细胞因子，如IL-1、IL-6和TNF-α。这些免疫应对经过系膜细胞和巨噬细胞的Fcγ受体结合发作，p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、JNK以及蛋白激酶C（PKC）通路均可能参加了这个反响[15]。在一项对567例1型和2型糖尿病患者肾脏活检样本的剖析中，挨近30%的肾小球疾病患者呈现免疫复合物和局灶性肾小球硬化[16]。这引发了一个重要的问题，即免疫复合物在糖尿病肾病发病进程中的效果。但是，咱们一般将免疫堆积和免疫复合物当作并发症或无关疾病。现在国际上正在这个范畴进行进一步研讨。endprint
2 炎症细胞因子
糖尿病肾病的发病进程触及多种炎症性细胞因子。下面本文对在糖尿病肾病中发挥重要效果的要害炎症性细胞因子进行评论（表1）。其他文章对细胞因子和生长因子在糖尿病肾病中效果进行过专门报导[17]。
2.1 TNF-α（肿瘤坏死因子-α）
TNF-α首要由单核细胞、巨噬细胞和T细胞发作。试验性糖尿病大鼠肾脏TNF-α的表达水平升高[18]。TNF-α的效果包含促进部分活性氧（ROS）生成、进步白蛋白浸透率以及诱导细胞凋亡和坏死[19]。TNF-α能够参加单核巨噬细胞集合，经过改动血液动力学下降肾小球滤过率（GFR）[20]，还能够改动内皮细胞通透性[21]。与试验性数据相符，2型糖尿病患者的血清TNF-α水平比非糖尿病患者高3～4倍，微量白蛋白尿糖尿病患者的血清TNF-α水平高于正常白蛋白尿糖尿病患者[22]。
2.2 MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）
MCP-1能够促进单核细胞和巨噬细胞的搬迁和活化、上调黏附因子的表达水平以及促进其他促炎症性细胞因子的表达[23]。糖尿病动物模型肾脏中的MCP-1水平具有逐步升高趋势[2]。肾脏中有多种细胞能够发作MCP-1，如单核巨噬细胞、系膜细胞、足细胞和管状细胞[10]。最近研讨证明，MCP-1在试验性糖尿病肾病中起决定性效果。在1型和2型糖尿病动物模型中，MCP-1基因缺失可改进肾脏损害[10]。因而，咱们急需研讨证明对MCP-1进行按捺是否对糖尿病肾病更有用。
2.3 ICAM-1（细胞间黏附分子-1）
ICAM-1是坐落白细胞外表的糖蛋白，参加白细胞-内皮黏附。巨噬细胞和淋巴细胞外表相同具有ICAM-1。研讨发现，1型和2型糖尿病模型体内ICAM-1的表达水平升高[24]。它受高血糖症、晚期糖基化终末产品、氧化应激、高脂血症、高胰岛素症和促炎细胞因子的诱导[1]。最近研讨标明1型和2型糖尿病小鼠模型体内ICAM-1 基因缺失可防备巨噬细胞集合和肾病[6]。研讨发现2型糖尿病和糖尿病肾病患者体内可溶性ICAM-1水均匀升高[25]。但是，现在并没有对ICAM-1在人类糖尿病肾病中的效果进行研讨。
2.4 白介素-1
研讨发现，试验性糖尿病肾病患者体内IL-1的表达水平升高[26]。IL-1能够进步ICAM-1、VCAM-1和E-钙粘素的表达水平[27]。此外，IL-1还能够诱导内皮细胞通透性、改动肾小球血液动力学、影响系膜和纤维母细胞增殖以及诱导TGF-β1发作。因而咱们需求对此进行深入研讨，以断定IL-1在人类糖尿病肾病中的重要性。
2.5 白介素-6
IL-6由内皮细胞、白细胞、脂肪细胞和系膜细胞发作。试验研讨标明，糖尿病肾病中的IL-6过表达，它与肾脏肥大和白蛋白排泄有关[26]。1型和2型糖尿病肾病患者体内的IL-6水平升高，蛋白尿患者体内的IL-6水平高于微量白蛋白尿或正常蛋白尿患者[28]。
3 应激活化蛋白激酶（SAPKs）
p38 MAPK和JNK 都是应激活化蛋白激酶 （SAPKs）。细胞外表的多种应激均会形成受体活化，然后触发细胞内信号，其间触及一系列由MAP 激酶激酶激酶（MAP3K）、MAP激酶激酶（MAP2K）和MAPK/SAPK催化的磷酸化效果[29]。不同的MAP3K在激活p38 MAPK或JNK时存在堆叠或冗余现象。尽管如此，只能经过MKK3/6 和MKK4/7别离完结p38 MAPK和JNK的直接活化。
3.1 p38 MAPK（p38丝裂原活化蛋白激酶）
p38 MAPK有4个亚型（p38α、β、γ和δ） ，均在肾脏细胞中表达。但是，p38α活化与肾脏炎症反响以及肾脏损害具有很强的相关性。最近临床研讨标明，肾脏p38 MAPK活性的进步与糖尿病肾病有关[30]。承受血管严重素按捺剂医治2型糖尿病患者的活检样本中相同存在肾小球和小管间质性p38 MAPK信号[30]。在糖尿病动物模型中，经高血糖症诱导后的肾小球和肾小管p38 MAPK活性会敏捷进步，晚期肾病患者的肾间质细胞p38 MAPK 活性相同进步。非糖尿病肾病疾病的研讨标明，p38 MAPK的药物按捺能够按捺炎症反响和纤维变性[31]。因而，p38 MAPK在糖尿病肾病的发病进程中起着非常重要的效果。
3.2 JNK（氨基结尾激酶）
JNK有3种首要的亚型。JNK1和JNK2 在肾脏中表达，JNK3仅在神经系统中表达。磷酸化的JNK能够进入细胞核，激活转录因子和细胞内反响（例如炎症反响或细胞凋亡）。体外研讨现已证明：JNK按捺能够反转氧化应激诱导的肾小管上皮细胞凋亡[32]。糖尿病环境中的多种要素均能够激活JNK，其间包含高血糖症、晚期糖基化终末产品、血管严重素Ⅱ、ROS和促炎症性细胞因子（如IL-1， TNF-α）[33]。总归，部分研讨标明[34，35]，在前期糖尿病肾病动物模型中关闭JNK信号会明显损害足细胞，一起也会按捺肾脏炎症反响。在糖尿病肾病损害晚期，JNK按捺所带来的长处及其对足细胞的损害仍需求进一步研讨。
4 定论
炎症反响在糖尿病肾病的开展中起到重要效果。最近依据标明，糖尿病肾病中炎症反响的首要诱导要素是先天性免疫而非适应性免疫。炎症信号通路在糖尿病肾病中起着首要效果。糖尿病肾病细胞的黏附因子（如ICAM-1）水平上调，循环免疫细胞（如单核细胞）集合到肾脏中。趋化因子（如MCP-1）作为化学引诱物对肾脏免疫细胞的集合起到促进效果。这些免疫细胞受多种信号的激活，如c-Fms与CSF-1的衔接、AGEs 与AGE受体的结合、抗氧化LDL免疫复合物与受体的结合。CSF-1对单核巨噬细胞的老练、增殖和存活相同具有促进效果。活化的免疫细胞成为炎症细胞并开释促炎症性细胞因子和活性氧（ROS），然后激活一条由应激活化蛋白激酶、p38MAPK和JNK介导的信号级联通路。这以后，肾脏细胞发作趋化因子（如MCP-1和CSF-1）和促纤维化因子（TGF-β），这些因子促进系膜细胞和间质成纤维细胞发作细胞外基质。最终，糖尿病肾病中发作细胞损害和进行性纤维化。endprint
当时研讨标明，糖尿病的周围环境（高血糖症、晚期糖基化终末产品、免疫复合物）能够经过SAPK信号的诱导效果激活肾脏细胞，并促使其开释趋化因子和细胞黏附因子。这些反响有利于单核细胞和淋巴细胞对肾脏的滋润，细胞活化并排泄有害分子（如促炎症性细胞因子和活性氧）。白细胞活化扩大了炎症反响并促进了细胞损害和纤维化的发作。更好地了解糖尿病肾病中的炎症反响，将有助于咱们找到新的医治人类糖尿病肾脏疾病的新战略。
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（收稿日期：2013-12-12）endprint
