张芳芳+++++++章江南++++++++林兰梅++++++++黄银兴
[摘要]意图 剖析溴隱亭医治垂体催乳素（PRL）腺瘤的运用办法和作用。办法 选取2014年6月～2016年6月收治的垂体PRL腺瘤患者共47例为研讨方针，其间垂体微腺瘤（肿瘤直径≤10 mm）27例，垂体大腺瘤（肿瘤直径>10 mm）20例；25μg/L≤PRL<100 μg/L者5例，100 μg/L≤PRL<200 μg/L者22例，PRL≥200 μg/L者20例。患者确诊后当即开端服用溴隐亭医治。定时复查血清PRL水平缓进行垂体MRI增强查看。剖析医治前后PRL水平缓肿瘤巨细的改动，并监测患者用药期间呈现的不良反响，及时调整医治计划。成果 溴隐亭医治后，3例患者呈现严峻的不良反响而替换为卡麦角林医治。在持续服用溴隐亭药物医治的44例患者中，症状好转率为70.5%。不同的肿瘤巨细和不同PRL水平的医治作用差异均无统计学含义（P>0.05）。医治前后肿瘤直径改动差异有统计学含义（P<0.05）。36.2%（17例）的患者在服药期间呈现不同程度的不良反响，大都能够逐步耐受。定论 溴隐亭对垂体PRL腺瘤患者的高PRL血症和肿瘤巨细均有显着的医治作用，但医治期间可存在多种不良反响，医治剂量应个别化。医治无效的患者应首选替换为其他多巴胺受体激动剂。
[关键词]溴隐亭；垂体催乳素腺瘤；催乳素；多巴胺受体激动剂；妊娠
[中图分类号] R736.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）10（b）-0011-04
[Abstract]Objective To analyze the usage and effect of Bromocriptine treating pituitary prolactinoma.Methods 47 patients with pituitary prolactinoma treated from June 2014 to June 2016 were selected as the subjects.Among them，there were 27 patients with pituitary microadenoma （tumor diameter≤10 mm），20 patients with pituitary macroadenoma （tumor diameter>10 mm）；there were 5 cases with 25 μg/L≤PRL<100 μg/L，22 cases with 100 μg/L≤PRL<200 μg/L，20 cases with PRL≥200 μg/L.After the patients were diagnosed，they are treated with Bromocriptine immediately.Serum prolactin level was regularly reviewed and pituitary enhanced MRI scan was conducted.PRL level and tumor size change were analyzed before and after treatment and the adverse reactions during the period of medication were monitored，and the treatment plan was adjusted in time.Results After Bromocriptine treatment，3 patients had severe adverse reactions and were replaced with Cabergoline.Among 44 patients who continued to take Bromocriptine medication，the symptom improvement rate was 70.5%.There was no significant difference in the therapeutic effect between different tumor size and different PRL level （P>0.05）.The changes of tumor diameter before and after treatment were statistically significant （P<0.05）.36.2% （17 patients） of patients in the medication had varying degrees of adverse reactions，the majority could be gradually tolerated.Conclusion Bromocriptine has a significant therapeutic effect on hyperprolactinemia and tumor size in patients with pituitary prolactinoma，but there are several adverse reactions during treatment，and the therapeutic dose should be individualized.Patients with ineffective treatment should be preferred to replace the other dopamine receptor agonists.
[Key words]Bromocriptine；Pituitary prolactinoma；Prolactin；Dopamine agonists；Pregnancyendprint
垂体催乳素（PRL）腺瘤是最常见的功用性垂体腺瘤，约占垂体腺瘤的40%。其发病率约为23.9/10万人，最常见于20～34岁的女人患者[1]。关于微腺瘤和大腺瘤，多巴胺受体激动剂（dopamine agonists，DA）均是PRL腺瘤的首选医治计划，溴隐亭是国内医治本病的一线药物，但许多临床医师仍缺少对PRL腺瘤药物医治的知道。在垂体PRL腺瘤的医治计划的挑选中，国内学者仍持有不同观念[2]。本文经过回忆性剖析我院收治的47例经溴隐亭医治的垂体PRL腺瘤患者，剖析溴隐亭对垂体PRL腺瘤的作用。
1 材料与办法
1.1 一般材料
选取2014年6月～2016年6月福州总医院收治的结合内分泌学和印象学确诊为垂体PRL腺瘤患者47例。其间女29例，男18例，年纪17～55岁，均匀（37.45±8.72）岁，血清PRL为52.5～877.6 μg/L，均匀（172.83±12.65） μg/L。女人患者以月经失调、不孕或泌乳等为首要症状，男性患者以性功用减退、乳腺发育或视力妨碍为首要症状，80%的患者伴有头痛、头晕等症状。依据垂体腺瘤直径和PRL水平进行分组，垂体微腺瘤（肿瘤直径≤10 mm）27例，垂体大腺瘤（肿瘤直径>10 mm）20例；25 μg/L≤PRL<100 μg/L者5例，100≤PRL<200μg/L者19例，PRL≥200 μg/L者20例。
1.2 医治办法
一切患者经确诊后当即开端服用溴隐亭（匈牙利吉瑞大药厂，批准文号：H20110116）医治，2例患者因肿瘤卒中导致视力妨碍加剧而承受手术医治，3例因呈现显着的不良反响，替换为卡麦角林医治。溴隐亭医治剂量均从1.25 mg/d开端，依据医治作用和个别反响逐步添加或削减剂量，最高医治剂量为10 mg/d，医治时刻3个月～2年。5例患者服药期间妊娠，未停用药物医治。
1.3 随访剖析
随访时刻为3～24个月，均匀15.8个月。患者口服溴隐亭医治的第1～8周，每周复查PRL水平，第9周～1年，每个月复查PRL水平。之后每2～3个月复查PRL水平。经医治后的3个月、半年、1年复查垂体MRI平扫+增强，比照医治前与医治晚期肿瘤直径与体积巨细的改动。
1.4 作用评价规范
PRL水平康复正常，临床内分泌学症状消失为治好；PRL水平降至正常、内分泌学症状未彻底改进为缓解；PRL下降≥80%为前进规范；PRL下降<80%或升高为无效规范[2]。到达治好和缓解水平视为患者症状好转。
1.5 统计学剖析
数据运用SPSS 21.0统计学软件剖析，计量材料用均数±规范差表明，不同肿瘤巨细及PRL水平中溴隐亭医治作用的比较别离运用Wilcoxon、Friedman非参数查验，医治前后肿瘤直径的比较选用配对样本t查验，以P<0.05为差异有统计学含义。
2 成果
2.1不同肿瘤巨细与溴隐亭医治作用的联系
在持续服用溴隐亭药物医治的44例垂体PRL腺瘤患者中（3例因不良反响严峻而替换为卡麦角林，此处予以扫除），垂体微腺瘤共24例（54.5%），垂体大腺瘤共20例（45.5%）。医治后全体好转率为70.5%（31例），单纯高PRL血症好转率为77.3%（34例）；单纯临床内分泌学症状好转率为61.4%（27例）。2例患者因发作肿瘤卒中，视力妨碍症状加剧，采纳手术医治。不同肿瘤巨细溴隐亭的医治作用差异无统计学含义（P>0.05）（表1）。
2.2 不同PRL水平与溴隐亭医治作用的联系
经过对持续服用溴隐亭的44例患者进行随访剖析。服用溴隐亭期间，不同PRL水平患者的医治作用如表2所示。患者好转率随PRL水平下降而升高。但不同PRL水平之间，溴隐亭整体医治作用差异无统计学含义（P>0.05）。
2.3肿瘤直径改动
持续服用溴隐亭医治的44例患者中，医治前肿瘤均匀直径为（14.9±11.7）mm，医治后为（3.1±6.1）mm。医治前后的肿瘤直径差异有统计学含义（P<0.05）。
2.4不良反响
在47例患者中，36.2%（17例）的患者在服药期间呈现不同程度的不良反响。其间，3例患者低剂量医治时便呈现显着厌恶、吐逆，替换为卡麦角林医治后症状减轻；12例患者前期呈现轻度的胃肠道症状，持续医治1～2个月后症状逐步减轻；2例患者医治期间呈现激动操控妨碍，首要表现为激动易怒、逼迫饮食等，在服药期间加用抗精神分裂药物医治，症状操控抱负。
3 评论
垂体PRL腺瘤的临床表现首要有两个方面，一方面是高PRL血症引起的溢乳、性功用妨碍、女人月经紊乱等症状，另一方面是肿瘤压榨症状，如头痛、视力下降等[3-4]。临床医治的首要方针是消除肿瘤部分压榨症状和操控高PRL相关症状[5]。
3.1溴隐亭在垂体PRL腺瘤中的运用
DA作为医治高PRL腺瘤的一线药物早已被广泛认同[6-8]。常用的DA药物首要有溴隐亭和卡麦角林，但在国内卡麦角林上市较晚，溴隐亭是目前国内最常用的药物[7]。它经过挑选性激动PRL细胞膜上的D2受体，按捺PRL的基因表达和催乳激素细胞的代谢。然后削减PRL的组成和开释，一起导致肿瘤体积缩小[9]。垂体PRL腺瘤医治的方针是：①使血清PRL水平康复正常，操控与其相关的临床症状；②减小肿瘤体积，减轻视力妨碍、颅神经功用妨碍和垂體功用低下；③保存正常垂体功用；④避免肿瘤复发和发展；⑤改进生活质量[10]。
尽管手术医治的伤口越来越小，但其仍然是二线医治计划[11-14]。只关于一些药物难治性的垂体PRL腺瘤，以及一些不想长时刻服用药物而且有可能到达彻底切除的青少年患者，才会考虑选用手术医治。关于药物和手术医治均失利的患者，能够考虑运用立体定向放射医治[10]。endprint
3.2溴隐亭的医治作用
在本组病例中，75%的患者经医治后PRL水平显着下降。在临床内分泌学症状上，女人患者多表现为月经康复，泌乳症状消失，或排卵、受孕。男性患者多表现为性功用康复，乳腺发育减退。一切替换为卡麦角林医治的患者PRL水平缓临床症状均显着好转。Molitch[15]对多中心1022例运用DA药物医治的患者进行随访剖析，服用溴隐亭医治的患者中，76%的患者经医治后PRL值降至正常水平，而运用卡麦角林医治的患者中，89%的患者PRL值康复正常，可见溴隐亭对高PRL血症和肿瘤巨细的操控有显着作用，然后能够显着改进患者的临床症状，而卡麦角林的医治作用更显着。
口服溴隐亭的医治剂量一般从1.25 mg/d开端，1个月后复查PRL水平，如PRL水平下降显着，可持续保持剂量。如PRL下降不显着，且患者无严峻的药物不良反响，可添加剂量至2.5 mg/d。随后每个月复查PRL水平，依据成果持续调整药物剂量，最高可达15 mg/d[16]。达最大剂量后若患者PRL水平仍未到达显着缓解，应考虑替换同类DA药物医治，首选卡麦角林，一般能够添加药物耐受并获得抱负的医治作用。
3.3药物不良反响
DA能够作用与多种受体，药理作用的规模较广，因而，这类药物存在多种不良反响：其作用与5-HT1受体会引起厌恶、吐逆，是最常见的药物不良反响，见于35%的患者；作用于心血管体系的D1受体可引起体位性低血压，见于25%的患者[1]。一起，D2受体拮抗作用和锥体外系运动体系的印象可导致运动妨碍[13]。这些不良反响一般跟着时刻推移或替换药物而逐步减轻。可是，长时刻运用DA药物会添加肺部、腹膜和心包纤维化反响的危险，因而在医治过程中需求监测患者心血管体系纤维化目标以及心脏彩超[11]。DA药物的运用还与患者激动操控妨碍性疾病有关，包含病态赌博、性欲亢进、逼迫性饮食、逼迫性购物等[11]。本组病例中，3例患者低剂量医治时便呈现显着的厌恶、吐逆，并自行停药，替换为卡麦角林后无显着的厌恶、吐逆，持续运用2～3个月后逐步耐受。25.5%的患者前期呈现轻度的胃肠道症状或体位性低血压，在持续医治1～2个月后会逐步减轻。
总归，溴隐亭在大都患者中有杰出的耐受性[17-18]。在呈现药物不良反响的患者中，能够挑选晚饭后运用低剂量开端医治（0.625 mg/d），几天或几周后逐步添加剂量，能够添加患者耐受程度。关于少量彻底无法耐受的患者，可改用不同的多巴胺受体激动剂药物。别的，贺绍敏等[18]证明了溴隐亭联合大剂量维生素B6能够进步作用，削减药物不良反响。
3.4溴隐亭与妊娠
在妊娠患者中，DA药物医治不会增高流产率和胎儿变形率，不会影响胎儿发育[19-20]。且我国垂体PRL腺瘤诊治一致（2014版）[16]指出：在妊娠前有微腺瘤的患者，PRL水平降至正常，康复规则月经后能够妊娠。但因为黄体功用保持的需求，应在孕12周后停药；关于有生育要求的大腺瘤妇女，需在溴隐亭医治腺瘤缩小后方可答应妊娠，妊娠期间，引荐全程用药。
本研讨中，5例垂体微腺瘤患者服药期间发作妊娠，服用溴隐亭至孕12周后停药，均正常临产，未发作流产及胎儿变形，证明溴隐亭对女人妊娠和胎儿发育无显着影响，因而，主张妊娠期间应持续服用溴隐亭以操控肿瘤成长和下降PRL水平。
3.5停药指征
2011年世界内分泌协会的攻略主张[21]：运用DA药物医治2年以上，而且PRL水平正常，MRI提示肿瘤消失，并对患者进行临床和生化目标的随访[22]。本研讨中药物医治的患者均未到达停药指征，均需求持续服药医治。因为本研讨随访时刻较短，溴隐亭医治的远期作用需进一步随访调查。
4 小结
溴隐亭对垂体PRL腺瘤有着显着的医治作用，应作为一线医治计划，医治剂量应个别化，医治时刻至少2年以上，并定时复查PRL水平缓垂体磁共振查看。医治无效或对溴隐亭不能耐受的患者应替换为其他DA药物医治（首选卡麦角林，因而国内卡麦角林的引入刻不容缓）。溴隐亭对妊娠患者无显着影响。手术医治应作为二线医治计划，用于药物难治性垂体腺瘤或肿瘤卒中的患者。
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