亓雨禾+杨燕文
[摘要]乳房假体相关的间变性大细胞淋巴瘤是一种十分稀有的疾病。该疾病不同于一般的淋巴瘤，是一种首要在部分体现的、预后较好的T细胞非霍奇金淋巴瘤。跟着对这一疾病知道的遍及，相应病例报导增多。本文就该疾病的流行病学、发病机制、临床体现、确诊和医治等加以总述，便利咱们学习知道这一稀有病，并在临床工作中加以注重。
[关键词]乳房假体；间变性大细胞淋巴瘤
[中图分类号]R655.8 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2017）10-0127-04
Abstract： Breast implant associated-anaplastic large cell lymphoma （BIA-ALCL） is a rare disease. It has been recently recognized as a distinct entity. The aim of this paper is try to review the epidemiology， pathogenesis， clinical features and treatment of the disease， with an attempt to increase awareness of surgeons and physicians to improve early detection rates.
Key words： breast implant； anaplastic large cell lymphoma
乳房假体相关的间变性大细胞淋巴瘤（BIA-ALCL）是一种稀有的、与乳房假体相关的，CD30阳性，ALK阴性，T细胞非霍奇金淋巴瘤。它的发作率很低，约为1/300万到1/50万[1-2]。第1例BIA-ALCL是在1997年被报导的，在乳房假体隆乳呈现的35年后。自2011年美国食物和药品管理局（FDA）提示这一假体相关疾病以来，相关报导愈来愈多。2016年，WHO将BIA-ALCL作为一个独立的临床分类，从其它类型的ALCL差异开来[3]。NCCN和整形外科基金会（Plastic Surgery Foundation）均发布疾病相关信息来协助医师们更好地了解这一疾病，以便能及时地对患者进行确诊和医治[4]。2017年3月，FDA又再次就此疾病发布白皮书，就2011年后收集的数据进行了总结。
因为这一疾病的发病率极低，关于其研讨仍十分有限。特别在国内，至今仍无1例报导。现就对这一稀有病的基本状况做一个总述，期望能进一步引起注重，对相关疾病的临床确诊和医治带来协助。
1 流行病学
至2017年2月，FDA收到的BIA-ALCL报导共359例，其中有9例逝世。因为放置乳房假体总人数无法精确测算，因而各个报导的发病率从1/3 000 000至1/500 000不等[5-6]，所计算的发病率在近年有所提高，或许和这一疾病被更多临床医师知道有关。而在未置入假体的人群中，也有发作乳房ALCL的或许，不过发作率极低，在每1 000 000个乳房恶性肿瘤患者中有6例[7]。在一切成人非霍奇金淋巴瘤中，BIA-ALCL约占2%～3%，在一切乳房肿瘤中约占0.5%[8]。且发作在乳房的淋巴瘤90%是B细胞原发性乳房淋巴瘤。其他滤泡性淋巴瘤淋巴、胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿和Sezary综合征也被以为和乳房假体的置入有关[9-11]。
从置入假体到发病的距离时间自4个月至44年均有报导[5]，均匀8～11年[12-13]。发病的均匀年龄在52岁（29～87岁）[12]。关于不同原因放入假体的，不管隆乳术后（43.34%）仍是乳房再造术后（56.00%）的患者，患病率并无显着差异[12]。就现有收集到的供给假体信息的数据显现，88%（203/231）患者取出的是毛面假体，12%是光面假体（28/231），毛面假体所占份额较之前计算的有所下降[12]。而盐水假体和硅胶假体的数量则并无显着差异，盐水假体占40%（126/312），硅胶假体占60%（186/312）。还有少数报导假体外表资料的，硅胶和聚氨酯的假体也并无显着差异[14]。
2 发病机制
BIA-ALCL的病因迄今为止尚不清晰，不过有研讨标明这一疾病的发作或许和亚临床的感染，假体外表生物膜的构成有关。假体包膜或许引流淋巴结内的缓慢炎症引起部分淋巴细胞滋润，在一些细胞因子产品的协同作用下，影响恶性克隆的发作[15]。ALCL和皮肤T细胞淋巴瘤之间类似的免疫表型和细胞因子谱，提示两者或许有亲近的联系，或许有遗传易理性。Terrier等認为BIA-ALCL或许和硬皮病相同，在一些遗传易感的人群，因为部分假体或其他要素的协同作用，缓慢激活了部分或全身的免疫系统，然后导致了肿瘤的发作[16]。Kadin等经过研讨1例乳房再造术后呈现迟发性血清肿的患者，提出一种新的或许就是BIA-ALCL或许是CD30+T细胞淋巴安排增生反常的终末阶段[17]。有学者经过猪的体内试验以及对取出的人的乳房假体包膜的检测，观察到乳房假体周围的缓慢细菌生物膜感染使得T细胞反响添加，估测缓慢细菌生物膜或许和这种淋巴瘤的发作有关[18]。依据现有BIA-ALCL患者放置的假体状况，有88%～100%的患者，至少放过一个毛面假体[12]。有研讨提示，假体包膜内富含Th17 T细胞，是细胞免疫系统的一部分，与炎症相关，特别毛面假体的含量高于光面假体。硅或硅颗粒，或许和其他自体蛋白结合后，或许激起特定抗原，引起Th1/Th17免疫反响，能和BIA-ALCL的发作有关[19]。
尽管计算数据显现盐水假体和硅胶假体在疾病的发作中并无显着差异，不过试验显现硅胶降解的颗粒有必定安排毒性，会引起部分安排的纤维化和炎症。并有部分病例在切除的标本中发现硅胶粒子，因而，硅胶对BIA-ALCL的发作有无影响，有待进一步研讨[20-21]。endprint
3 临床体现
乳房假体相关的间变性大细胞淋巴瘤，最常见体现是迟发性的假体周围血清肿（48%～70%），假体周围的血清肿或积液会引起乳房的肿胀，仅少部分患者有痛苦的体现，大都不伴有严峻的不适，因而患者往往不能及时引起注重。一般呈现症状到接纳医治的距离时间都很长，但这并没有导致疾病的分散，也不影响预后。其他较常见的临床体现还包含部分可扪及的肿块（17%～31%），伴或不伴淋巴结肿大，以及并不常见的痛苦（21%）、红斑（14%）、包膜挛缩（7%）、皮肤病损（7%）、发热（7%）和全身症状等[14，21-22]。这一疾病的临床体现首要分两大类，一类是以血清肿或假体周围渗液为体现的，另一类是以肿块为体现的，两者可以兼并呈现，不伴有肿块者的预后要显着好于有肿块者[23]。
4 确诊
关于置疑BIA-ALCL的患者，首选进行超声查看，可以查看假体周围是否有积液或肿块，以及部分淋巴结的状况。假如成果不清晰可以再行MRI查看。关于积液可以细针穿刺抽出渗出液，关于肿块或淋巴结可以进行穿刺活检，取出的标本进行安排学、微生物学、细胞学等检测。抽出液体的微生物学查看成果一般为阴性。免疫组化检测，ALK-1阴性和CD30阳性，STAT3表达有助于BIA-ALCL的确诊[24-25]。Adrada等[26]对44例BIA-ALCL及其辅佐查看的状况进行研讨，成果显现，超声、CT、MRI和PET，关于检测积液为首要体现的患者的敏理性分别为84%、55%、82%和38%，检测肿块的敏理性分别为46%、50%、50%和64%。钼靶查看对积液或肿块这两种体现并无差异，敏理性为73%，特异性为50%。并提出这一敏理性或许和检测者对BIA-ALCL这一稀有病的知道不行有关。关于BIA-ALCL患者，主张做一个骨髓活检，来和其他品种的淋巴瘤辨别。关于有扪及肿块的患者，则主张术前进行PET查看，以清晰全身状况[27]。Laurent等[23]发现，肿块型和渗液型两种不同体现肿瘤的细胞病理切片有不同的体现，可以对后续的医治和预后有必定的提示含义。
5 医治
关于BIA-ALCL医治，现在公认的就是进行假体的取出和包膜及病变的切除，考虑到在BIA-ALCL患者中有4.6%的双侧病变发作率，主张手术时一起取出对侧假体和包膜，并且不主张再次置入新的假体。需求切除的病变安排包含假体、包膜、部分肿块和渗液，以及累及的淋巴结。不管关于哪品种型的患者，哪怕仅在积液中找到肿瘤细胞，都需求切除一切病变安排，并保证切缘阴性。因为病例数较少，部分的淋巴结打扫是否有利于预后，并没有一个清晰的定论[22]。关于没有肿块的BIA-ALCL患者，单纯的外科手术医治就可取得很好的医治作用，术后复发率低，生计时间长。而关于伴有肿块的患者，不管是术前扪及仍是在术中发现的，外科手术后均有较高的复发率，因而，主张给予更为急进的医治[24]。对BIA-ALCL独自进行化疗，复发率到达54.5%，因而，不同于其他淋巴瘤的医治，不主张对BIA-ALCL患者仅进行化疗。关于肿块型的患者，在假体取出、病变切除后进行化疗。最常用的化疗计划是CHOP（环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，泼尼松龙），可以加用依托泊苷（CHOEP）来取得更好的作用，不过该计划毒性较大，或许关于大大都年迈的患者并不适用。NCCN引荐的CHOP医治是14d或21d一个阶段[4]。胸壁的放疗并不作为惯例的医治手法，一般在切缘阳性或无法切除的患者中使用。骨髓移植干细胞医治可用于侵袭性搬运性疾病。
除了这些传统的医治手法，针对BIAALCL的一些特征性的靶点药物也在开发中。如关于STAT3阳性的患者，一些组蛋白脱乙酰酶抑制剂，如：帕比司他（Panobinostat）、罗米地辛（Romidepsin）、伏立诺他（vorinostat），用来医治ALCL的临床试验正在进行中。关于CD30+的患者，一些免疫靶向治療（本妥昔单抗）也在研讨试验中。JAK/STAT3信号通路的酪氨酸激酶抑制剂（苏尼替尼 sunitinib）在该类肿瘤中的使用有待进一步研讨[28]。有学者对BIA-ALCL新鲜安排标本进行细胞培养，建立了T细胞乳腺淋巴瘤（TLBR）细胞培养系（TLBR-1至TLBR-3），有助于新医治办法的测验[29]。
6 随访和预后
NCCN引荐关于切除后没有肿瘤残留的患者，在两年内3～6个月随访1次，每6个月做1次CT或PET-CT。两年后，依据临床指征决议随访距离，而关于BIA-ALCL术后的乳房再造机遇并没有一个清晰的一致[2，4]。在彻底去除假体和病变的患者，有6%～11%会复发，中位生计期为12～13年。术后是否化疗并不改动总生计期和无发展生计期[22]。关于以积液为首要体现和以肿块为首要体现的患者，其预后有显着差异，前者的预后要显着好于后者。
7 防备
尽管BIA-ALCL是个比较稀有的疾病，不过仍需求在假体放置术前奉告患者这一危险。FDA还规定在假体包装上添加置入假体有患BIA-ALCL危险的文字性提示。关于无症状的患者，并不主张筛查和防备性的假体取出。因为这一疾病的病因和易感要素并不清晰，所以尚没有公认的防备措施。关于发病患者绝大部分使用过毛面假体这一状况，仍需求结合患者的易理性等详细分析。关于有研讨提示细菌生物膜与疾病发作的联系，在放置假体时的无菌操作和皮肤的预备，以及抗生素的防备、冲刷等需引起注重[30]。需求指出的是，尽管咱们要对这一肿瘤引起满足的注重，不过其发病率仍是十分低的，不该过度惊惧。
8 其他置入物周围淋巴瘤
除了乳房假体相关的淋巴瘤，其他含有硅成分的置入物也有相关淋巴瘤的报导，比方心脏起搏器或除颤器，有报导3例在置入囊袋上发现的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）[31]；置入的心脏瓣膜也有相关B细胞淋巴瘤的散在报导[32]；睾丸阴茎假体也有相关大B细胞淋巴瘤的报导[33]；关节置换术、骨科假体置入术后，也有相关大B细胞淋巴瘤和ALCL的个案报导[34]。此外，在栽培牙周围也有CD30+淋巴瘤的发作[35]。这些置入物周围淋巴瘤的发作，或许和被置入者的易感体质有关。假体资料的置入，则对机体的免疫系统产生影响，或协同引起了机体缓慢免疫系统激活。详细的机制还有待进一步的研讨。endprint
乳房假体相关的间变性大细胞淋巴瘤发病率很低，但因为每年进行假体隆乳或再造的患者越来越多，该疾病也越来越受到注重。期望临床医师、病理学家以及假体厂商等，可以正确知道该疾病，及时收集患者信息，以便能更好地对其发病机制等进行研讨。
[参考文献]
[1] Ye X，Shokrollahi K，Rozen WM，et al. Anaplastic large cell lymphoma （ALCL） and breast implants：Breaking down the evidence[J]. Mutat Res Rev Mutat Res，2014，762：123-132.
[2] Clemens MW，Miranda RN，Butler CE.Breast Implant Informed Consent Should Include the Risk of Anaplastic Large Cell Lymphoma[J].Plast Reconstr Surg，2016，137（4）：1117-1122.
[3] Swerdlow SH，Campo E，Pileri SA，et al.The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms[J].Blood，2016，127（20）：2375-2390.
[4]Clemens MW，Horwitz SM.NCCN Consensus Guidelines for the diagnosis and management of Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma [J].Aesthetic Surg J，2017，37（3）：285-289.
[5]Kaartinen I，Sunela K，Alanko J，et al.Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma-From diagnosis to treatment [J].Eur J Surg Oncol，2017，43（8）：1385-1392.
[6]Doren EL，Miranda RN，Selber JC，et al.Epidemiology of Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma [J].Plast Reconstr Surg，2017，139（5）：1042-1050.
[7]Ben-nun O，Bitterman N，Tadmor T，et al.Anaplastic Large T-Cell Lymphoma Associated with Breast Implants-Rare Disease [J].Isr Med Assoc J，2017，19（6）：390-392.
[8]Miranda RN，Aladily TN，Princ MH，et al. Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma：long term follow up of 60 patients [J].J Clin Oncol，2014，32（2）：114-120.
[9] Kim B，Roth C，Young VL，et al. Anaplastic large cell lymphoma and breast implants： results from a structured Expert consultation process [J]. Plast Reconstr Surg，2011，128（3）：629–639.
[10]Engberg AK，Bunick CG，Subtil A，et al.Development of a plaque infiltrated with large CD30+T cells over a silicone-containing device in a patient with history of Sezary syndrome [J].J Clin Oncol，2013，31（6）：e87–89.
[11]Sendagorta E，Ledo A.Sezary syndrome in association with silicone?breast implant[J].J Am Acad Dermatol，1995，33（6）：1060-1061.
[12]Ramos-gallardo G，Cuenca-pardo J，Rodríguez-olivares E，et al. Breast Implant and Anaplastic Large Cell Lymphoma meta-Analysis [J].J Invest Surg，2017，30（1）：56-65.
[13]Johnson L，O'Donoghue JM，Mclean N，et al.Breast implant associated anaplastic large cell lymphoma： The UK experience. Recommendations on its management and implications for informed consent [J]. Eur J Surg Oncol，2017，43（8）：1393-1401.endprint
[14]Gidengil CA，Predmore Z，Mattke S，et al. Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma：a systematic review[J].Plast Reconstr Surg，2015，135（3）：713-720.
[15]Lazzeri D，Agostini T，Bocci G，et al. ALK-1-negative anaplastic large cell lymphoma associated with breast implants： a new clinical entity [J]. Clin Breast Cancer，2011，11（5）：283-296.
[16]Terrier B，Chaara W，Dufat L，et al.Serum biomarker signature identifies patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma associated with cryoglobulinemia vasculitis in chronic HCV infection [J].Autoimmun Rev，2014，13（3）：319-326.
[17]Kadin ME， Morgan J，Xu H，et al. CD30+T Cells in Late Seroma May Not Be Diagnostic of Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma [J]. Aesthet Surg J，2017，37（7）：771-775.
[18]Hammond D C.Chronic biofilm infection in breast implants is associated with an increased T-cell lymphocytic infiltrate： implications for breast implant-associated lymphoma [J].Plast Reconstr Surg，2015，135（2）：319-329.
[19]Wolfram D， Rabensteiner E，Grundtman C，et al.T regulatory cells and TH17 cells in peri-silicone implant capsular fibrosis [J].Plast Reconstr Surg，2012，129（2）：327e-337e.
[20]Bizjak M，Selmi C，Praprotnik S，et al.Silicone implants and lymphoma：The role of inflammation [J].J Autoimmun，2015，65：64-73.
[21]Alcala R，Llombart B，Lavernia J，et al.Skin involvement as the first manifestation of breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma： skin involvement as the first manifestation of breast implant-associated ALCL [J].J Cutan Pathol，2016，43（7）：602-608.
[22]Clemens MW，Medeiros LJ，Butler CE，et al.Complete surgical excision is essential for the management of patients with breast implant-associated anaplastic large-cell lymphoma [J].J Clin Oncol，2016，34（2）：160-168.
[23]Laurent C，Delas A， Gaulard P，et al.Breast Implant Associated Anaplastic Large cell Lymphoma：two distinct clinicopathological variants with different outcomes [J].Ann Oncol，2016，27（2）：306-314.
[24]Kim B，Predmore ZS，Mattke S，et al.Breast Implant–associated Anaplastic Large Cell Lymphoma：Updated Results from a Structured Expert Consultation Process [J]. Plast Reconstr Surg Glob Open，2015，3（1）：e296.
[25]Ohgami RS， Ma L，Merker JD，et al.STAT3 mutations are frequent in CD30+ T-cell lymphomas and T-cell large granular lymphocytic leukemia [J]. Leukemia， 2013， 27（11）：2244-2247.
[26]Adrada BE，Miranda RN，Rauch GM，et al.Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma： sensitivity， specificity， and findings of imaging studies in 44 patients [J].Breast Cancer Res Treat，2014，147（1）：1-14.endprint
[27]Mazzucco AE. Next steps for breast implant-associated anaplastic large-cell lymphoma [J]. J Clin Oncol， 2014， 32（21）：2275-2276.
[28]Crescenzo R，Abate F，Lasorsa E，et al.Convergent Mutations and Kinase Fusions Lead to oncogenic STAT3 Activation in Anaplastic Large Cell Lymphoma [J].Cancer Cell，2015，27（4）：516-532.
[29]Lechner MG，Megiel C，Church CH，et al.Survival signals and targets for therapy in breast implant-associated ALK--anaplastic large cell lymphoma [J].Clin Cancer Res，2012，18（17）：4549-4559.
[30]Alderman A，Gutowski K， Ahuja A，et al.ASPS Clinical Practice Guideline Summary on Breast Reconstruction with Expanders and Implants [J]. Plast Reconstr Surg，2014，134（4）：648e.
[31]Moruzzo D，Bindi M，Bongiorni MG，et al.A rare case of non-Hodgkin lymphoma in a pacemaker pocket [J].Leuk lymphoma，2009，50（8）：1384-1385.
[32]Farah FJ，Chiles CD.Recurrent primary cardiac lymphoma on aortic valve allograft： implications for therapy [J].Tex Heart Inst，2014，41（5）：543-546.
[33]Cheah CY，Wirth A，Seymour JF. Primary testicular lymphoma [J].Blood，2014， 123（4）：486-493.
[34]Sanchez-Gonzalez B，Garcia M，Montserrat F.Diffuse large B-cell lymphoma associated with chronic inflammation in metallic implant [J].J Clin Oncol，2013，31（10）：e148-151.
[35]Yoon HJ，Choe JY，Jeon YK.Mucosal CD30-Positive T-Cell Lymphoproliferative Disorder Arising in the Oral Cavity Following Dental Implants： Report of the First Case [J].Int J Surg Pathol，2015， 23（8）：656-661.
[收稿日期]2017-07-10 [修回日期]2017-08-19
編辑/李阳利endprint
