孙英伦 杨镛
【摘要】 SDF-1/CXCR4轴近年来被广泛研讨，它在调控Tip内皮细胞搬迁及成血管等进程中起着重要的效果。AMD3100为SDF-1/CXCR4轴的按捺剂，可以选择性按捺SDF-1与CXCR4结合，在血管构成中遭到广泛研讨。本文对SDF-1/CXCR4轴及其按捺剂AMD3100在调控Tip内皮细胞成血管效应中的最新研讨进展进行总述。
【关键词】 SDF-1/CXCR4轴； Tip内皮细胞； AMD3100； 血管构成
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.5.087 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）05-0160-03
近年来Tip内皮细胞在血管重生中的效果日益成为人们研讨的热门，经过调控它的功用进而正性或负性影响重生血管的进程，这对缺血性疾病、肿瘤疾病等都有着重要的含义。
1 Tip内皮细胞及血管构成
重生血管构成是一个杂乱的进程，它开始于胚胎发育期中胚层的血管内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs），经过它增殖、搬迁、集合等构成初级血管丛，这一进程被称为血管发作（vsaculogenesis）。再经过初级血管网进一步成长、分解、塑型等，构成不同等级的动静脉、毛细血管网等，这一进程被称为血管构成（angiogenesis）。一起EPCs也在血管内皮损害后的修正中起着重要效果[1]。它可以搬迁到缺血损害、炎症及肿瘤安排中构成重生血管，并排泄多种成长因子，包含血管内皮成长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、粒细胞集落影响因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）、白细胞介素-8（nterleukin-8，IL-8）等促进新血管构成进程和安排再生[2]。其间VEGF-A起着关键效果，它与VEGFR2结兼并激活Dll4/Notch信號通路，使原处于休眠状况的内皮细胞转化为Tip内皮细胞，作为整个重生血管的初步。Tip内皮细胞也叫顶级细胞，开始是由Kurz等[3]在鹌鹑胚胎细胞血管发作的最前端发现的。随后由Gerhardt等[4]于2003年提出Tip内皮细胞这一概念。它是一种共同的内皮细胞，具有高度搬迁才能但无增殖性，可伸出很多的丝状伪足到周围安排中充沛承受各种成长因子、化学信号的影响，调控重生血管的数量和成长方向。且这些丝状伪足可与附近的Tip内皮细胞彼此辨认并交融，进而构成安稳的血管衔接。而Tip内皮细胞之后的部分被称为茎细胞（stalk cell），它构成了出芽血管的体部且在VEGF-A促进下具有增殖性，使重生血管向下成长。Yana等[5]研讨证明，经过Tip内皮细胞发生的Ⅰ型膜结合型基质金属蛋白酶（membrane type Ⅰ metal loprotease，MTI-MMP）来水解内皮基底膜，然后在血管生芽开始阶段给茎细胞供给成长所需的空间生成管腔，进而构成结构完好、功用健全的血管，即管腔化（tubulogenesis）的进程。它的发现也证明了茎细胞是在Tip细胞带领下增殖分解，然后构成新的血管。有研讨证明，Dll4/Notch信号通路对Tip内皮细胞的伪足构成和搬迁才能有必定的按捺效果，并可调理VEGF因子的表达，下降其活性，以调控重生血管的安稳[6]。最近的研讨标明，活化的转录因子Nrf2可以阻断内皮细胞中的PI3K/AKT信号通路，进而引起Dll4-Notch通路功用遭到按捺，促进Tip内皮细胞在重生血管中出芽[7]。此外有研讨证明，存在于茎细胞内的Notch受体的另一配体Jagged-1，可以按捺Notch/Dll4信号通路，然后确保从Tip内皮细胞向茎细胞成长的血管萌发进程顺利进行[8]。经过VEGF-VEGFR/Dll4-Notch/Jagged1-Notch三组信号通路使Tip内皮细胞和茎细胞的相对数目处于一个平衡状况，确保了正常的血管重生进程。
2 SDF-1/CXCR4轴
趋化因子归于细胞因子大宗族中的亚宗族，它可以经过与靶细胞上适宜的跨膜G蛋白受体结合促进细胞的集合和搬迁。依据其N端前两个半胱氨酸在氨基酸序列中的方位，趋化因子可以分为四种亚型：（X）C，CC，CX3C and CXC[9]。趋化因子CXC的配体SDF-1，又叫CXCR12或前B细胞影响因子（Pre-B cell stimulatory factor，PBSF），是第一个被证明在造血、心脏发育、血管构成、神经发育和安排干细胞构成中其重要效果的因子[10]。SDF-1最早是在小鼠骨髓基质细胞排泄的产品中被发现的。现已证明它在骨髓、心脏、肾脏、肝脏、胸腺、眼部和中枢神经系统等安排中广泛表达。人类SDF-1基因是一种坐落染色体10q11.1位点，编码89和93个氨基酸多肽的关闭型基因。它有6种同分异构体：SDF-1α、SDF-1β、SDF-1γ、SDF-1δ、SDF-1ε、SDF-1ψ，其间前三种被证明来自于选择性mRNA剪接，一起也说明SDF-1是在剪接进程而不是转录水平被调理[11]。在这些同分异构体中，SDF-1α被广泛研讨。经过构建心肌缺血的大鼠模型，证明了SDF-1α可促进干细胞搬迁至远端缺血部位重生血管进行修正，一起它也可促进安排缺血再灌注损害的修正[12]。
CXCR4是SDF-1特异性趋化因子受体，是一种有7个跨膜区域的G-蛋白-耦联化学因子受体。其基因编码352个氨基酸，编码基因坐落人染色体2q21。SDF-1与CXCR4结合激活CXCR4受体偶联的G蛋白，继而激活下流信号转导途径，发挥免疫及炎症修正，调理细胞趋化性、搬迁、黏附、存活和增殖等很多生物学效果。最早的关于CXCR4的研讨会集在它对人类免疫缺点病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染的病理效果上。它是T型热带（X4）HIV病毒进入CD4+T细胞的一个共受体[13]。CXCR4在绝大多数间充质干细胞不表达，而在EPCs中高度表达。之后的研讨发现，在造血细胞、内皮细胞、癌干细胞等一系列前体细胞中，CXCR4均有表达而且对胚胎发育中的细胞搬迁和器官成长均有重要效果[14]。尤其在肿瘤细胞的研讨中发现，CXCR4在多种人类癌症中呈现，如乳腺、肾脏、肺、结肠和大脑的癌症上。在几种恶性血液病，如白血病、骨髓瘤中，也可见高表达水平的CXCR4[15]。这种表达在晚期和搬运癌中尤为杰出，估测这是与肿瘤发作的机制和成果有关。此外新的研讨标明，CXCR4并不是SDF-1仅有的受体，SDF-1相同能与别的一种7次跨膜蛋白受体CXCR7相结合[16]。可是CXCR4与CXCR7二者间的彼此关系还没被彻底说明。
3 SDF-1/CXCR4軸与Tip内皮细胞及血管构成
归纳总结近年来的研讨，可以把SDF-1/CXCR4轴的生物学功用归纳为以下几点：（1）参加胚胎发育进程。（2）介导免疫及炎性反应。（3）介导HIV感染。（4）参加恶性肿瘤的成长、滋润、搬运等。（5）调控多种干细胞搬迁及归巢。（6）参加重生血管构成。其间调控多种干细胞搬迁及归巢和重生血管构成，日益成为人们研讨的要点。人们发现可以经过调理SDF-1/CXCR4轴的功用及表达，进而调控干细胞及其前体细胞的搬迁，到达促进受损安排血管等再生重建的意图。SDF-1/CXCR4轴能促进各种内皮细胞，包含Tip内皮细胞的搬迁，然后促进血管重生和安排修正。研讨标明，经过别离使用50、100、200 ng/ml的SDF-1诱导Tip内皮细胞搬迁，证明了SDF-1可促进Tip内皮细胞的搬迁，且呈浓度依靠性[17]。多种干细胞或祖细胞的搬迁具有SDF-1浓度依靠性的特色，即CXCR-4阳性表达的细胞具有向高浓度SDF-1趋化性移动的才能。经过构建大鼠心肌缺血模型，发现SDF-1在缺血部位很多表达，诱导干细胞集合于损害处重生血管，减轻心肌损害[18]。
研讨标明，CXCR4在多种人类癌症细胞中过度表达，其间SDF-1/CXCR4轴介导的旁排泄和内排泄等进程对肿瘤细胞的增殖、侵袭、代谢和血管再生等起着重要效果。它也与肿瘤干细胞的再生密切相关[19]。此外在肿瘤细胞内，SDF-1/CXCR4轴也可激活多种影响细胞存活和增殖的信号传导通路，如PI3K/AKT和MAPK就是两个重要通路。最新的研讨证明，血清应对因子（serum response factor，SRF）过度表达可以促进SDF-1因子表达，进而增强胃癌细胞的代谢水平。使用SDF-1/CXCR4轴拮抗剂AMD3100可下降SRF引起的胃癌细胞的活性[20]。如今SDF-1/CXCR4轴拮抗剂在肿瘤医治中的使用成为人们研讨的热门。最新的研讨估测AMD3100首要经过两种途径按捺SDF-1/CXCR4轴在急性淋巴细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）中的功用：（1）经过AMD3100搅扰AML细胞在化学医治中由基质成分引起的触摸性依靠和非依靠抵抗性；（2）经过影响SDF-1和激活其下流信号传导通路，包含PI3K/AKT和MAPK信号通路，进而搅扰SDF-1/CXCR4轴功用。
4 问题与展望
SDF-1/CXCR4轴可以调理Tip内皮细胞的功用，进而影响血管再生这一进程。AMD3100可选择性按捺SDF-1与CXCR4结合。研讨SDF-1/CXCR4轴和AMD3100对Tip内皮细胞生血管进程的影响，对清晰血管生成的机制及有用调控血管再生，尤其是肿瘤血管的生成有重要的含义。但现在尚有许多问题待处理：SDF-1/CXCR4轴诱导Tip内皮细胞搬迁的详细机制；CXCR4在癌症细胞中过表达的原因；是否有更适合人体的SDF-1/CXCR4轴拮抗剂及其效果等。所以还需愈加深入研讨，以便更好地服务于临床。
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（收稿日期：2016-10-30）
