宋毅超 李龙
【摘要】 类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种缓慢全身性免疫性疾病。虽然对RA医治显着改进，但死亡率仍很高，首要原因是心血管疾病的发作。而RA患者心血管疾病的发作首要以动脉粥样硬化的发作为主。高半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是一种含硫氨基酸，现有研讨标明高半胱氨酸或许是RA患者发作动脉粥样硬化的独立风险要素。
【关键词】 类风湿性关节炎； 高半胱氨酸； 动脉粥样硬化
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.14.089 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）14-0158-02
RA是人群中最常见的弥漫性结缔安排病。全球的RA发病率约为0.5%～1.0%，在我国RA发病率约为0.3%～0.4%[1]。RA有关节和关节外临床体现，关节外体现首要累及心血管、胃肠道、肾等器官安排，而且以心血管危害为重。国内外研讨标明RA患者心血管疾病患病率显着高于一般人群，首要原因是动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）的构成。传统心血管风险要素有年纪、性别、血脂反常等。研讨标明，虽然扫除上述传统要素，但RA患者心血管事情发作率未显着下降[2]，因而寻觅新的风险要素成为近年来的研讨热门。现有研讨证明，高半胱氨酸血症在RA患者动脉粥样硬化的发作开展中有重要作用，或许是类风湿关节炎患者发作动脉粥样硬化的新风险要素。
1 Hcy的特性
高半胱氨酸也称同型半胱氨酸，是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸代谢的中心产品，即蛋氨酸经转甲基、脱甲基、水解终究生成Hcy。体内Hcy首要经过两种途径转化：一是甲基化途径，体内大都含蛋氨酸组成酶的安排（肝肾在外）中的5-甲基四氢叶酸在该酶催化下，以活化维生素B12作为辅酶，转变为四氢叶酸时，所发作的甲基由Hcy取得然后构成蛋氨酸。二是转硫途径，该不可逆的降解进程在肝肾安排内进行。即在胱硫醚-β-组成酶催化下，以维生素B6为辅酶，终究转化为半胱氨酸和α-酮丁酸[3]。
Hcy在血液内存在方式有以下几种：（1）体内约1%以自在硫醇的方式存在；（2）70%～80%以二硫键方式与血清蛋白结合；（3）20%～30%本身结组成二聚物同型半胱氨酸或与其他硫醇结合，不同情况下游离方式和蛋白结合可从头散布。以上三种方式的Hcy统称为血浆总同型半胱氨酸（THcy）。Hcy在正常人体内浓度较低，空腹血浆THcy浓度约为5.0～15.0 μmol/L，高于此规模称为高半胱氨酸血症。15～30 ?mol/L为轻度升高，30～100 μmol/L为中度升高，>100 μmol/L为重度升高[4]。由Hcy上述两种转化途径可知，叶酸、维生素B12、维生素B6等物质的缺少，相关酶的遗传代谢妨碍都会搅扰高半胱氨酸代谢，导致高半胱氨酸水平升高。
2 高Hcy血症在RA患者AS发病中的含义
2.1 高Hcy血症与AS
现在国内外医学研讨已证明，Hcy是AS重要的独立风险要素。有研讨人员经过高蛋氨酸养殖树立高Hcy动物模型，并经过与对照组比较有显着统计学含义，发现AS损害程度与Hcy水平有关[5]。血浆Hcy升高者AS发作率是正常者的3倍。AS的构成是一个长时间杂乱的进程，其机制现在没有清晰。但很多国内外研讨证明，血管内皮细胞的损害是AS发作开展的始动要素[6]。虽然现在Hcy升高致AS的机制没有清晰，但很多材料显现，Hcy具有细胞毒性，能够损害血管内皮细胞、诱导血管平滑肌细胞增殖、促进低密度脂蛋白氧化等导致AS的发作开展[7-8]。
2.2 RA與高Hcy血症
国外有文献[9]报导，许多风湿性疾病患者体内有HHcy血症，比方RA、SLE等，一起以为高Hcy血症是风湿性疾病患者心血管疾病的风险要素，可增加患者死亡率。Vasiljevic等[10]研讨成果显现，RA患者血清Hcy浓度显着高于正常对照组，阐明RA患者体内存在Hcy升高。一起，国外有研讨报告指出由于遗传和非遗传要素对Hcy代谢的搅扰，导致HHcy在RA患者中很遍及[11]。
2.2.1 遗传要素 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是Hcy代谢进程中重要的酶，该酶活性与其基因型有关。MTHFR基因677位C→T骤变为纯合子或杂合子都会使其活性显着下降，特别骤变为纯合子型的活性缺少野生型的10%[12-13]，然后影响Hcy甲基化途径，导致Hcy在体内堆集。徐晓等[14]经过对山西医科大学第二医院门诊和住院的96名风湿性疾病患者的研讨，成果标明在各病例组中MTHFR基因677位骤变率显着高于正常对照组，以SLE组和RA组骤变率高，且以纯合骤变型为主。
2.2.2 非遗传要素 RA患者相关特性以及抗风湿药（DMARDS）都可影响Hcy的代谢，然后导致RA患者Hcy升高[15]。RA患者相关特性，比方免疫性炎症、关节外特征（如胃肠道功用紊乱及肾功用妨碍）、B族维生素（叶酸、维生素B12、维生素B6）的缺少以及抗磷脂抗体（aPL）阳性都或许在必定程度上影响Hcy水平[16]。
国外有文献[17]报导，RA患者的CD4+CD28细胞发作IFN-γ，然后激活Th1细胞，进而促进促炎因子（如IL-1、IL-6）排泄。这些因子不断影响单核细胞/巨噬细胞发作活性氧自在基（ROS），形成细胞损害。而氧化灵敏的分子如B族维生素易被ROS氧化，因而氧化应激的增强可导致B族维生素缺少，这一缺少又可加剧胃肠道紊乱。别的，RA并存肾功用妨碍的患者Hcy或许进一步堆集，由于肾是Hcy代谢的重要器官[18]。Seriolo等[19]研讨人员观察到aPL阳性的女人RA患者血清Hcy浓度比较于aPL阴性的和正常对照组显着增高，这一成果提示aPL阳性或许会升高RA患者血清Hcy浓度，但机制有待研讨。DMARDS特别是甲氨蝶呤（MTX），MTX为叶酸的结构相似药物，能够影响叶酸代谢和按捺Hcy再甲基化途径，使Hcy堆集。此外，有研讨学者指出，当MTX和柳氮磺砒啶联合运用或许MTHFR基因677位C→T骤变者运用MTX时，Hcy水平升高更显着[20]。
3 远景與展望
RA患者血清内遍及存在不同程度的Hcy升高，HHcy血症的RA患者更易发作心血管疾病。可是，现在国内外研讨关于其发病机制尚不清楚，有待于研讨。以便于找到更好的医治手法，削减RA患者发作心脑血管疾病，进步RA患者的日子质量。
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（收稿日期：2017-01-13）
