赵婷 黄轶群 陈宏浦
【摘要】 意图：剖析评论体系性红斑狼疮（SLE）兼并恶性淋巴瘤（ML）的临床特色。办法：挑选2012年1月-2016年12月笔者地点医院确诊体系性红斑狼疮并先后兼并淋巴瘤的8例病例进行临床材料剖析，从临床体现、实验室查看、淋巴瘤病理分型、医治及预后方面下手，评论疾病相关性。成果：8例中，淋巴瘤病理类型均为非霍奇金淋巴瘤，并以B细胞淋巴瘤居多（5/8），淋巴结劳累6例，结外劳累2例。SLE兼并ML患者多有发热、盗汗、消瘦等淋巴瘤B组症状（7/8），SLEDAI积分均为中度及以上（≥10分），实验室成果发现8例均有血浆β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶升高、补体低下。6例化疗后取得完全缓解，淋巴瘤缓解一起SLE活动度下降。结论：体系性红斑狼疮兼并淋巴瘤患病率较高，当SLE患者疾病操控不良（SLEDAI为中度及以上），伴有不明原因发热、淋巴结肿大、LDH及β2-MG升高时，应留意扫除兼并淋巴瘤或许。B细胞反常可为两者的一起发病根底，利妥昔单抗经过B细胞铲除，在SLE兼并ML患者中具有明显作用。
【关键词】 体系性红斑狼疮； 淋巴瘤； 临床材料
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.18.001 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）18-0001-03
Analysis of Clinical Data of Systemic Lupus Erythematosus Complicated with Lymphoma/ZHAO Ting，HUANG Yi-qun，CHEN Hong-pu.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（18）：1-3
【Abstract】 Objective：To analyze the clinical features of systemic lupus erythematosus（SLE） complicated with malignant lymphoma（ML）.Method：The clinical data of 8 cases of systemic lupus erythematosus with lymphoma in our hospital from January 2012 to December 2016 were analyzed retrospectively.The clinical manifestations，laboratory tests，pathology，treatment and prognosis of these cases were analyzed.Result：In the 8 cases，most of lymphoma pathological types were B cell lymphoma（5/8），6 cases had the majority of lymph node involvement，2 cases had extranodal involvement，most of SLE and ML patients with fever，sweating，weight loss in B group（7/8），SLEDAI integral were in degree and the above（≥10 points）.Laboratory results showed that the plasma beta 2 microglobulin and lactate dehydrogenase elevated，the complement was low.6 patients received complete remission after chemotherapy，lymphoma remission and SLE activity decreased.Conclusion：The prevalence rate of systemic lupus erythematosus and lymphoma is high，when adverse disease control in patients with SLE（SLEDAI for moderate and above），with unexplained fever，swollen lymph nodes，LDH and beta 2-MG rises，shall pay attention to the possibility of lymphoma.B cell abnormalities may be the common pathogenesis of both，and Rituximab，which cleared B cells has a significant effect on patients with SLE combined with ML.
【Key words】 Systemic lupus erythematosus； Lymphoma； Clinical data
First-authors address：Zhangzhou Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Zhangzhou 363000，China
系統性红斑狼疮是一种多体系危害的缓慢本身免疫性疾病，其血清中呈现以抗核抗体为代表的多种本身抗体。因为本身免疫体系紊乱，或长时刻服用一些免疫按捺药物，SLE简单兼并其他疾病，如恶性肿瘤。Blomadal等[1]对SLE患者进行随访发现，其肿瘤发作的危险性较一般人群添加约25%，并以为SLE主要与血液体系肿瘤有必定的相关性。本文回忆性剖析最近5年来笔者地点医院收治的8例SLE兼并恶性淋巴瘤患者的临床材料，结合文献温习评论这两类疾病间的联络，做出如下陈述。endprint
1 材料与办法
1.1 一般材料
挑选2012年1月-2016年12月福建医科大学隶属漳州市医院收治的SLE兼并淋巴瘤患者共8例。SLE的确诊均契合美国风湿病学会（ACR）1997年引荐的SLE分类规范或2009年体系性红斑狼疮世界合作组（SLICC）修正的ACR SLE分类规范。恶性淋巴瘤的确诊，参照2008年WHO恶性血液病的分型攻略，将ML分为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）。NHL包含B细胞淋巴瘤和T/NK细胞淋巴瘤。
1.2 办法
搜集笔者地点医院近5年来诊治患者的基本信息、发病年纪、病程、临床症状、实验室目标、安排学病理及医治预后状况。SLE的活动性判别规范选用世界上最常用的SLE活动指数（systemic lupus erythematosus disease activityindex，SLEDAI）积分，理论总积分为105分，按活动度划分为：不活动（0分）、轻度活动（1～5分）、中度活动（6～10分）、重度活动（11～19分）、极重度活动（≥20分）[2-3]。
2 成果
2.1 一般材料
福建医科大学隶属漳州市医院血液风湿科就诊的8例SLE兼并ML患者中，男3例，女5例，年纪17～59岁，均匀38岁。
2.2 临床体现
SLE确诊时的临床体现：面子红斑3例，关节痛3例，掉发1例，口腔溃疡3例。
SLE兼并ML的临床体现：发热6例，消瘦5例，盗汗3例，淋巴结肿大7例，胃肠道劳累1例。具有发热、盗汗、消瘦等淋巴瘤B组症状合计7例。
SLE兼并ML的SLEDAI积分：10分2例，11分2例，12分2例，13分1例，15分1例。
2.3 实验室查看
SLE兼并ML时，相关实验室查看：8例患者ANA均阳性（笔者地点医院ELISA办法：滴度为78～208 IU/ml，直接免疫荧光法：均质型4例、颗粒型4例）；抗枯燥综合征A抗体（抗SSA）阳性6例；抗枯燥综合征B抗体（抗SSB）阳性2例；抗心磷脂抗体阳性2例；类风湿因子（RF）阳性3例；Commons实验阳性4例；补体（CH50、C3、C4其间恣意一项）减低者
8例；β2-MG均有升高，均匀4.13 mg/L；LDH升高8例，均匀533.4 U/L；白细胞减低8例，血小板减低5例，其间全血细胞削减3例；IgG升高6例，均匀19.1 g/L，IgA升高2例，均匀5.51 g/L；白蛋白减低8例；球蛋白升高6例；红细胞沉降速率（ESR）均有升高，均匀79.3 mm/h。
2.4 病理分型及分期
依据WHO淋巴瘤分型体系的病例安排学分型，8例中均为NHL，其间充满大B细胞淋巴瘤4例，小B细胞淋巴瘤1例，间变大细胞淋巴瘤1例，免疫母细胞性T细胞淋巴瘤1例，皮肤脂膜炎样T细胞淋巴瘤1例。取材自淋巴结者6例，皮肤活检1例，胃窦黏膜1例。临床分期为：NHL中5例为ⅣB期，1例为ⅡB期，1例为ⅠA期，1例ⅢB期。
2.5 医治及预后
一切患者确诊SLE后均予中到大剂量激素联合免疫按捺剂医治。确诊NHL后，4例运用R-CHOP计划（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）化疗6～8个阶段，均取得临床缓解（CR）并规矩门诊随访，终期评价SLEDAI积分比照SLE兼并ML发病时下降3分及以上；1例CHOP-E计划（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松、依托泊苷）化疗4个阶段后发现并确诊SLE，化疗至6个阶段，中期评价开展、一起期SLEDAI积分较发病时的10分仅下降至9分，后抛弃医治主动出院、6个月后逝世；1例CHOP-E计划7个阶段+MINE计划（异环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷）2个阶段，终期评价CR、SLEDAI积分由发病时的11分下降至6分，现门诊规矩随访中；1例COAP计划（环磷酰胺、长春新碱、阿糖胞苷、强的松）8个阶段化疗，终期评价CR、SLEDAI下降6分、门诊规矩随访中；1例确诊后即转院治療、失访。
3 评论
风湿性疾病多具有脏器劳累和重复发作的特色，临床体现复杂多变，早在1995年，Naschitz等[4]报导，有风湿症状体现的住院患者中23.1%有潜在的肿瘤。Ashouri和Daikh以为，在恶性肿瘤的发作开展过程中，可模仿风湿性疾病的体现，导致确诊和医治的推迟；而潜在的风湿性疾病以及医治过程中运用的免疫按捺剂及细胞毒性药物，也使得恶性肿瘤的患病危险添加[5]。风湿性疾病中如皮肌炎与恶性肿瘤的相关性已被国内外公认。SLE兼并恶性肿瘤的报导也逐步增多。一项大型的、多中心的世界行列研讨（40 916例患者在30个中心）标明，SLE患者罹患血液恶性肿瘤的概率较正常对照组高3倍，尤以淋巴瘤居多[6]。SLE既可先于肿瘤发作，也可后于肿瘤发作，或许两者一起发作。笔者地点医院8例患者中，5例患者体系性红斑狼疮与淋巴瘤一起确诊，2例患者于体系性红斑狼疮确诊医治后确诊兼并淋巴瘤，1例患者于淋巴瘤多阶段化疗后呈现体系性红斑狼疮体现。本文8例恶性淋巴瘤均为NHL，以B-NHL居多。而相关文献[7]也报导，本身免疫性疾病患者兼并NHL的发作率较高，且转化的恶性淋巴瘤以B细胞性淋巴瘤为主。SLE可添加NHL的发作率，但罹患淋巴瘤危险添加的原因和机制没有有结论，估测或许与以下要素有关：（1）SLE是一种全身性炎症性的本身免疫性疾病，血清具有多种本身抗体和免疫复合物。多项研讨标明，反常T细胞和B细胞的激活有助于SLE的发作开展[8]。而免疫功用反常和免疫缺点是SLE和淋巴瘤一起的发病机制之一。（2）运用免疫按捺剂存在潜在不良反响，其间包含添加肿瘤发作的危险。但Bernatsky等[6]的大型行列研讨标明：免疫按捺剂的运用并未明显添加SLE罹患淋巴瘤的概率，许多淋巴瘤患者在发病前并未运用免疫按捺剂；而某些细胞毒性药物如CTX的运用，与淋巴瘤的发作呈必定的正相关。（3）免疫功用低下或缺点易兼并病毒感染如EB病毒，感染添加了淋巴瘤的易理性[9]。（4）此外，遗传和环境要素、细胞因子排泄反常，也被以为是发病要素之一。endprint
近來，越来越多研讨标明，B细胞在SLE的发病过程中扮演着一个更重要的人物。它们经过抗体依赖性细胞介导的细胞毒（ADCC）作用，经过特定抗原及Toll样受体介导免疫反响，一起，维护并调理T细胞的本身免疫[10]。B淋巴细胞能够在低抗原浓度状况下，高效发作本身抗体导致本身免疫性疾病发作，如发作类风湿因子导致类风湿性关节炎、发作ANA、dsDNA抗体导致SLE。CD19、CD20、CD22作为B细胞符号，表达于未老练和老练B细胞[11]，其间CD20在B细胞激活、辨认及细胞周期开展中发挥重要作用。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，经过ADCC及补体依赖性细胞毒性（CDC），高挑选性的损坏老练B细胞及前体B细胞，诱导B淋巴细胞凋亡，使B细胞从头增殖，类似于骨髓移植后的细胞重建效应[12]。早在1997年利妥昔单抗就被FDA同意用于非霍奇金淋巴瘤，对B淋巴细胞淋巴瘤作用明显，大大提高了淋巴瘤的缓解率及生计时刻。近年来，利妥昔单抗亦被用于医治一些本身免疫性疾病，包含体系性红斑狼疮、类风湿关节炎、大疱性疾病和血管炎，大多数病例能够取得满足的作用。笔者地点医院8例患者中，5例为B细胞性NHL，安排病理类型以充满大B细胞性居多（4/8），该类型淋巴瘤在未兼并SLE的NHL患者中占30%，但在一组SLE的多中心行列研讨中，充满性大B细胞淋巴瘤占NHL的一半以上[13]，与本研讨一起。免疫组化均为CD20（+），挑选规范一线化疗计划R-CHOP，4例淋巴瘤终期评价CR（CR率4/4）、补体水平上升，一起SLEDAI积分较发病时下降3分及以上。笔者以为，利妥昔单抗在SLE兼并B细胞性NHL的作用上是值得必定的。可是，也有学者指出，并非一切SLE患者在运用利妥昔单抗后都能使病况得到改进[14]，相反，经过按捺T/B淋巴细胞所带来的体液免疫反响的失衡及相应添加的感染的危险，或许加剧疾病活动[15-16]。因而，在医治过程中，应注重个体差异，全面评价病况后再挑选一个适宜的有针对性的医治计划[17]。
既往的研讨标明，风湿性疾病中的原发性枯燥综合征（pSS）发作淋巴瘤的概率是正常人群的40倍。pSS兼并NHL直接影响患者预后[18]，EULAR枯燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）和类风湿因子（RF）可作为淋巴瘤的新猜测因子，ESSDAI指数越高，淋巴瘤预后越差[19]。由此估测，SLE患者是否也具有某些猜测目标，能够高度评价发作淋巴瘤的危险？LDH是NHL的肿瘤增殖目标，又是NHL的独立的重要预后目标。本文8例SLE兼并ML患者，均有LDH升高，而无肌炎、继发性TTP等体现的SLE患者与LDH的相关性，却鲜有文献报导[20]，因而估测对SLE患者监测LDH水平也是前期发现ML的头绪。β2-MG是机体发作的一种内源性低分子量的血清蛋白，广泛存在于人体的血液、尿液、体液中，它虽然是一种非特异性的肿瘤符号物，但能够灵敏地判别恶性肿瘤的活动状况、评价肿瘤负荷。癌细胞本身能组成和排泄β2-MG，而本身免疫性疾病因本身免疫功用紊乱，淋巴细胞过度激活，组成排泄β2-MG亦增高，因而β2-MG在SLE中也有较高表达。近来有学者研讨指出，SLE患者β2-MG与SLE的临床体现密切相关，能反映疾病的活动[21]，故监测β2–MG对SLE及ML的病况判别具有重要意义。Smedby等[22]指出，SLE本身的活动或许添加淋巴瘤发作的概率。而笔者地点医院8例患者，其间5例患者SLE与淋巴瘤一起确诊，2例患者于SLE确诊医治后发作淋巴瘤，确诊淋巴瘤时评价SLEDAI均为中度以上，经不同计划化疗后，淋巴瘤病况缓解一起，SLEDAI也相应下降，是否提示操控疾病活动可削减淋巴瘤发病的概率，将有待多中心、大规模的临床行列研讨加以考证。
综上，SLE兼并ML发病率比一般人群高，两者具有某些一起的发病机制。当SLE患者疾病操控不良（SLEDAI为中度及以上），伴有不明原因发热、淋巴结肿大、LDH及β2–MG升高，应尽早完善骨髓穿刺、淋巴结活检、病变安排活检，警觉兼并ML或许。SLE与ML两种疾病间的相关，提示B淋巴细胞增殖在发病具有重要作用。利妥昔单抗经过B淋巴细胞铲除，有望使SLE兼并B-NHL患者取得更快的疾病缓解及较长的生计期。
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