丁曙霞+++吴静+++张建萍++俞小梅
[摘要] 意图 评论醋酸亮丙瑞林医治儿童中枢性性早熟（CPP）的临床效果。办法 搜集2010年11月～2012年11月我院儿科收治的CPP患儿56例，随机分为调查组与对照组各28例，对照组予口服醋酸甲地孕酮，调查组在此基础上加用醋酸亮丙瑞林缓释剂，比较两组的临床效果。 成果 两组医治后的性激素水平、成长方针、子宫及卵巢容积等均获得了不同程度的改进，调查组显着优于对照组（P<0.05）；医治后调查组的FSH、E2及LH依次为（2.78±0.65） U/L、（10.55±2.29） ng/L、（1.38±0.33） U/L，显着低于对照组的（3.84±0.73） U/L、（14.35±2.69） ng/L、（3.41±0.58）U/L；调查组未见药物相关不良反应，对照组不良反应率为7.1%，两组不良反应率无显着差异（P>0.05）。 定论 醋酸亮丙瑞林用于医治中枢性性早熟可以有用按捺垂体促性腺激素以及性激素的排泄，推迟骨龄并操控性征的反常发育，效果显着，不良反应少，值得在临床中推广使用。
[关键词] 中枢性性早熟；儿童；亮丙瑞林；临床效果
[中图分类号] R725.8[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2014）16-0047-04
Clinical analysis of leuprolide in treatment of children central precocious puberty
DING Shuxia1 WU Jing2 ZHANG Jianping1 YU Xiaomei1
1.Pediatric Hospital for Women and Children in Ningbo City of Zhejiang Province， Ningbo 315010, China；2.Zhejiang Province Lishui People's Hospital， Lishui 323000, China
[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of leuprolide in treatment of children central precocious puberty（CPP）. Methods Fifty-six cases of children CPP admitted to the pediatric in our hospital between November 2010 and 2012 November were collected，Children were randomLy divided into observation group and control group， 28 cases in each group，the control group received oral megestrol acetate，observation group was added with leuprolide based on the control group，the clinical efficacy of the two groups was compared. Results The hormone levels，growth indicators，uterine and ovarian volume in two groups after treatment were all awarded varying degrees of improvement，and these indicators in the observation group were significantly better than the control group（P<0.05）；After treatment，the FSH，E2 and LH of observation group were（2.78±0.65） U/L，（10.55±2.29） ng/L，（1.38±0.33）U/L，significantly lower than the control group （3.84±0.73）U/L，（14.35±2.69） ng/L，（3.41±0.58）U/L; observation group and no drug-related adverse reactions， adverse events in the control group was 7.1% in both groups showed no significant difference in adverse reactions（P>0.05）. Conclusion Leuprolide acetate for the treatment of central precocious puberty can effectively inhibit the secretion of pituitary gonadotropins and sex hormones， bone age delay and controlling symptoms of abnormal development， it has a significant effect and fewer adverse reactions， should be promoted in clinical applications.
[Key words] Central precocious puberty; Child; Leuprolide; Clinical efficacy中枢性性早熟（CPP）是最为常见的一种性早熟类型，首要是因“下丘脑-垂体-性腺”体系功用提早发起引起，首要表现为芳华期前即呈现第二性征，例如呈现腋毛、阴毛、乳房发育、体重及身高敏捷增长等[1]。CPP多见于女人患儿，其发作与遗传要素、外界内排泄搅扰物触摸史、宫内发育环境、养分过剩所造成的肥壮等要素有关[2]。近年来，跟着社会日子水平的不断进步以及日子方式的改变，CPP发病率呈逐年上升趋势，且流行病学研讨显现，其发病年纪有提早的趋势。现在，CPP已成为要挟儿童身心健康的重要疾病之一[3]。促性腺激素开释激素拟似物（GnRH）是现在临床公认的医治CPP最有用的药物。本研讨旨在评论GnRH药物醋酸亮丙瑞林用于医治CPP的临床效果及安全性，现报导如下。
1 材料与办法
1.1 一般材料
搜集2010年11月～2012年1月我院儿科住院医治的CPP患儿56例，均为女人，年纪5～10岁，均匀（6.6±1.5）岁；病程6～30个月，均匀（11.9±2.2）个月。均具有乳房发育，依据Tanner乳房发育分期均≥Ⅱ期，其间Ⅱ期23例，Ⅲ期28例，Ⅳ期5例，其间24例（42.9%）肥壮，13例（23.2%）超重。2例经MRI查看显现垂体柄后方以及下丘脑下有肿瘤物。随机将56例患者分为调查组和对照组各28例，对照组口服醋酸甲地孕酮医治，调查组在对照组基础上添加服用醋酸亮丙瑞林缓释剂，两组患者的体重、年纪、病程等一般材料无显着差异（P＞0.05），具有可比性。
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1.2 当选及扫除规范
女人患儿在8岁前即呈现无清晰病因的第二性征发育，且表现为进行性发育；患儿的骨龄（BA）>实践年纪（CA）2岁；经盆腔B超查看显现，卵巢容积在1 mL以上，且存在多个直径在4 mm以上的卵泡；经GnRH激起实验显现，黄体生成素（LH）>5 IU/L，雌二醇（E2）>38 pmol/L，LH峰值/FSH0.6以上。扫除肾上腺、性腺以及中枢神经体系病变引起的非中枢性性早熟以及周围性性早熟。
1.3 办法
对照组予以醋酸甲地孕酮片（由西安德天药业股份有限公司供给，国药准字H20040001），2 mg/次，3次/d。接连用药6个月。调查组在对照组的基础上予以抑那通（打针用醋酸亮丙瑞林微球，由日本武田药品工业株式会社供给，BH20030109）皮下打针，初始剂量依照90 μg/kg给药，1次/月，用药3个月后依据患儿的反应将剂量调整为（60~80）μg/kg。
1.4 调查方针
医治后1年内，每月由专人丈量而且记载患儿的性征、身高、卵巢改变。每半年进行一次骨龄、性激素以及盆腔B超查看。其间，身高由同一丈量东西进行丈量，接连丈量3次取均匀值；卵巢改变首要以B超查看丈量而且核算卵巢的体积，调查卵泡的数量以及巨细；性征改变首要调查乳房的巨细以及Tanner分期；骨龄点评依照CHN法进行，拍照患儿的左手正位片，并由放射科具有丰厚临床经验的医师进行评测；性激素测定：抽取静脉血2 mL，测定血清黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）。
1.5 统计学剖析
数据以统计学软件SPSS18.0进行剖析，以（x±s）表明计量材料，组间比较行t查验；以率（%）表明计数材料，组间比较行χ2查验，P<0.05为差异有统计学含义。
2 成果
2.1 两组医治前后性激素水平比较
两组医治前FSH、E2及LH比较无显着差异（t=0.634、0.543、1.558，P>0.05），医治后调查组的FSH、E2及LH水均匀显着下降（t=6.048、15.343、19.031，P<0.05），而对照组仅E2显着下降（t=10.439，P<0.05），其FSH及LH无显着改变（t=0.819、0.748，P>0.05），调查组FSH、E2及LH显着低于对照组（t=5.738、5.692、16.097，P<0.05），见表1。
表1 两组医治前后性激素水平比较（x±s，n=28）
2.2 两组医治前后子宫及卵巢容积巨细比较
医治前，两组患儿的子宫以及卵巢巨细无显着差异（t= 0.176、0.453、0.383，P>0.05），完毕医治后，两组子宫卵巢巨细均有所改进，调查组显着减小（t=2.941、5.191、5.275，P<0.05），并处于正常水平，两组比较差异有统计学含义（t=2.813、4.384、3.831，P<0.05）。见表2。
表2 两组医治前后子宫及卵巢容积巨细比较（x±s，cm2，n=28）
2.3两组医治前后成长方针比较
两组医治前各身高、体重、成长速度、骨龄及BA/CA值均无显着差异（t=0.507、0.918、0.380、0.412、0.665，P>0.05），医治后对照组身高及体重无显着改变（t=1.122、0.736，P>0.05），调查组成长速度、骨龄及BA/CA值显着下降（t=6.051、4.001、2.174，P＜0.05），调查组与对照组比较差异有统计学含义（t=4.774、2.446、8.817、3.904、4.207，P<0.05），见表3。
表3 两组医治前后成长方针比较（x±s，n=28）
2.4 两组不良反应比较
调查组未见药物相关不良反应，对照组呈现轻度头昏1例，出汗1例，不良反应率为7.1%（2/28），两组不良反应率无显着差异（χ2=2.433，P>0.05）。
3 评论
3.1 CPP流行病学剖析及临床确诊
儿童性早熟首要是指男孩在9岁曾经、女孩在8岁曾经呈现性发育征象，首要分为真性早熟（CPP）以及假性早熟（外周性或非促性腺素依赖性，CIPP）[4]。其间，CPP首要是因为“下丘脑-垂体-性腺”体系功用提早发起引起，多见于女童，本组患儿均为女童[5]。因性激素提早效果，可引起儿童过度成长，患儿骨骼提早老练，引起成年身材矮小。此外，女童提早初潮也将影响其精力、心思及日子质量，不利于儿童的成长发育以及心思健康[6]。儿童性早熟的病因较多，首要可分为器质性和特发性两类。临床研讨显现，约有80%~90%的CPP患儿归于特发性，本组96.6%为特发性CPP。关于特发性CPP的病因，现在尚不彻底清晰，首要以为与遗传、环境要素以及养分状况等有关[7]。本组患儿养分状况较好，24例（42.9%）肥壮，13例（23.2%）超重，提示芳华期提早发起与养分状况有密切关系。2例器质性CPP患儿病况发展敏捷，骨龄超越实践年纪的3岁，故以为关于病况发展敏捷、显着骨龄超前，特别是年纪在6岁以下的患儿，应及时进行MRI下丘脑查看，以及时扫除发作器质性病变的可能。女人CPP患儿多常表现为乳房提早发育，Tanner分期均不低于Ⅱ期[8]。本组患儿均≥Ⅱ期。此外，患儿多具有子宫及卵巢显着增大。故在临床筛查、确诊CPP时，应充沛问询患儿的成长发育史、发育年纪、爸爸妈妈身高以及日子饮食习惯等，全面检测患儿的身高、体重、血清性激素水平，并经骨盆B超调查子宫及卵巢是否有病变，核算子宫及卵巢巨细等，以保证精确确诊[9，10]。
3.2 CPP的临床医治
关于CPP的临床医治，近期方针首要是推迟骨龄，减缓或按捺患儿第二性征程度的速度和程度，活跃防备过早月经初潮，并操控潜在病因。而长时间方针则是改进患儿的终年身高，并康复其契合实践日子年纪的行为及心思状况[11]。关于具有器质性病变的患儿，一般予以针对病因医治，例如关于颅内肿瘤患儿应施行放疗、化疗或手术医治等，关于脑积水患儿则应施行引流减压医治。部分患儿在消除原发病因今后，性征可以反转至正常状况。而关于甲状腺功用减退引起的CPP则应选用甲状腺激素进行代替医治[12]。一般发育期较早者，可使其性征逐步衰退。
相关研讨材料显现，醋酸甲地孕酮可以对下丘脑发生负反馈效果，然后按捺体内垂体促性先激素的开释，按捺卵泡的老练，终究按捺排卵而完成医治意图[13]。本研讨成果亦显现，对照组患儿使用醋酸甲地孕酮医治后，尽管子宫卵巢巨细及成长方针均有所改进，但改进并不显着，患儿的骨龄、BA/CA值、成长速度等均无显着改进，血清激素中除E2显着显着下降外，其他方针均无显着改变，提示醋酸甲地孕酮具有必定的效果，但无法改进患儿的终究身高，且存在继发性肾上腺皮质功用按捺等不良反应，与相关研讨报导成果共同[14]。
现在，临床以为GnRH是医治CPP最有用的药物，其可以对GnRH受体发生持续性效果，并在体内发生受体，对下丘脑功用进行调理，然后使GnRH的敏感性损失，按捺FSH及LH的排泄，进而削减E2的组成和排泄，消除过早第二性征，终究按捺患儿的芳华期发展，还可推迟骨骼的老练，并进步患儿的终究身高[15]。醋酸亮丙瑞林以及曲普瑞林是现在临床使用较多的GnRH药物，本研讨使用打针醋酸亮丙瑞林微球进行医治，取得了较为满足的效果[16]。该药归于一种新式的GnRH药物，为LHRH类似物，在打针4周之内即可缓慢地开释出LHRH。而LHRH首要对腺垂体效果，大剂量使用后初期可引起FSH以及LH一过性地增多，在后期可引起垂体的敏感性下降，然后削减FSH、LH等性激素的排泄。中止使用该药后，患儿的性腺以及垂体功用均可以敏捷康复至正常水平[17]。本研讨将醋酸亮丙瑞林与醋酸甲地孕酮联合使用，醋酸亮丙瑞林的初始剂量为90μg/（kg·月），接连用药3次后以（60~80）μg/（kg·月）保持医治，用药量较相关研讨报导有所下降，这不仅有利于削减用药对患儿的不良影响，还可削减医疗费用。研讨成果显现，调查组患儿的第二性征得到显着按捺，卵巢、子宫体积缩小，乳房回缩，复查血清性激素水平显现，LH、FSH及E2均显着下降并挨近正常水平。此外，患儿成长速度显着减缓，骨龄增长速度也显着按捺，医治过程中未见显着的不良反应。且比较研讨显现，调查组在性脊髓水平、子宫及卵巢巨细、成长方针改进状况方面，均显着优于对照组。
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综上所述，对儿童CPP使用打针用醋酸亮丙瑞林微球进行医治，可有用减缓或许按捺CPP患儿的第二性征过早发育，并推迟患儿的骨龄增长速度，有用改进终究身高，效果显着，具有较高的经济学价值，值得临床推广使用。
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（收稿日期：2013-12-10）
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