潘锋
由我国妇女展开基金会主办的“‘检爱·遇见不知道的自己BRCA卵巢癌慈悲关爱项目终期数据发布暨总结会”2018年3月6日在北京举办。中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员、北京协和医院妇产科副主任向阳教授在承受记者采访时说，“检爱·遇见不知道的自己”BRCA卵巢癌慈悲关爱项目（以下简称“检爱项目”）将基金会、妇科肿瘤专家团队、医疗机构和企业有机结合在一起，为卵巢癌患者供给了慈悲协助，有力推动了我国妇科肿瘤学的展开，是我國妇科肿瘤范畴一次有含义的公益测验。检爱项目还证明我国卵巢癌患者中约有1/4带着BRCA1或BRCA2基因致病性胚系骤变，患者和高危人群当令进行BRCA基因检测，有助于辅导卵巢癌的精准医治和防备。
基因骤变是重要致病要素
向阳教授介绍说，卵巢癌是女人恶性肿瘤第一大杀手，卵巢癌死亡率居我国妇科恶性肿瘤首位，由于其发病原因尚不清晰且缺少有针对性的早筛手法，约70%的卵巢癌患者在初诊时已是晚期，延误了最佳医治机遇。卵巢癌防治成为近年来妇科肿瘤医治学面对的最大的应战。尽管卵巢癌发病机制至今仍不彻底清楚，但在现在已知的高危要素中，BRCA基因致病性胚系骤变是卵巢癌发病的主要要素之一。
向阳教授解说说，人体细胞每时每刻都可能发作变异，假如细胞的遗传物质DNA遭到损害，细胞将会反常增生构成癌细胞，但机体相同存在着修正机制，能够修正受损的DNA以防止细胞反常增生。研讨发现，同源重组通路是重要的修正机制之一，在这个机制中，BRCA基因发挥着重要的作用。BRCA基因是抑癌基因，能够协助人体修正受损的DNA，防止细胞的反常增生然后防止肿瘤的发作。
研讨发现，一般女人卵巢癌的发病危险为1.4%，即约每70个女人在终身中有一人可能罹患卵巢癌。可是假如BRCA基因发作骤变无法修正受损的DNA，女人发作卵巢癌或乳腺癌的危险将陡然升高。BRCA基因有BRCA1和BRCA2，假如断定女人BRCA1基因骤变，则发作卵巢癌的时机增加到39%，断定BRCA2基因骤变，则发作卵巢癌的时机增加到11%，因而BRCA基因骤变是卵巢癌高危要素清晰的标志物。BRCA基因检测不只对高危人群防备卵巢癌有十分重要的含义，并且还可为卵巢癌患者临床医治办法挑选和预后判别供给重要科学依据。
向阳教授介绍，我国妇女展开基金会主张的检爱项目已于2017年2月24日发动，历时近1年。1091例卵巢癌患者递交了请求，符合条件者1009人，终究共为983例患者免费供给了依据白细胞的BRCA基因二代测序，样本来自中山大学隶属肿瘤医院等全国14个城市的24家医院，具有必定的代表性。卵巢癌分为不同安排类型，最常见和死亡率最高的是上皮性卵巢癌，入组的983例患者悉数都是上皮性卵巢癌。研讨人员运用二代测序多基因panel 检测胚系遗传致病骤变，检测共掩盖了51个基因，其间包含与遗传性卵巢癌或乳腺癌密切相关的19个基因和32个其他遗传性肿瘤相关基因，均匀测序深度371X，比较精准，样本质量控制在预期内。
1/4患者BRCA阳性
向阳教授介绍了983例卵巢癌患者的检测数据和剖析成果：没有BRCA基因骤变的671例，占68.3%，这些患者的BRCA基因或肿瘤基相关基因检测呈阴性。存在BRCA基因骤变的共244例，占24.8%，即1/4的患者存在BRCA基因致病性胚系骤变。其间BRCA1基因骤变174例，占17.7%，这一骤变使卵巢癌发作危险增加到近40%；BRCA2基因骤变68例，占6.9%；BRCA1+ BRCA2基因骤变2例，占0.2%。此外还发现45例同源重组相关基因骤变的患者，即BRCA基因之外的其他与遗传性卵巢癌相关的基因，占4.6%。发现23例与肿瘤相关其他基因骤变，占2.3%，BRCA基因之外基因骤变阳性患者共68例，占6.9%，即这6.9%的患者的基因骤变很可能与卵巢癌发作有关。
研讨人员还对检测所得到的肿瘤骤变谱数据与世界上已宣布的数据进行了比较，BRCA基因骤变和其他HRR基因骤变占比与已宣布数据根本一起。揭露文献报导为45%～55%，检爱项目数据为53%左右，MMR基因骤变占比低于已宣布的数据。983例上皮性卵巢癌患者实在数据验证了在我国妇女上皮性卵巢癌患者中，整体的肿瘤骤变谱和世界宣布的骤变谱根本一起。BRCA基因骤变还与卵巢癌病理类型有关。卵巢癌病理类型分为高等级浆液癌、通明细胞癌和黏液性肿瘤等。在高等级浆液癌患者中，BRCA1骤变带着者更多，发病年纪也更年青。在一切患者中高等级浆液性卵巢癌BRCA阳性的份额到达29.7%，而在通明细胞癌和黏液性癌中BRCA阳性的检出率较低，分别为1.6%和3.3%。
向阳教授说，基因骤变可能是点骤变，也可能是整个结构的移位或是大片段重排。经过对BRCA致病骤变类型剖析发现，在BRCA基因致病骤变中最常见的是移码骤变（62.2%），别的还有无义骤变（24.4%）、可变剪切骤变（9.8%）、大片段重排（1.6%）和错义骤变（2%）。对仅检出的致病不明的骤变剖析，主要是错义骤变（84%），其他是可变剪切骤变（6.7%）、移码骤变和无义骤变（2.5%），框内缺失骤变和内含子骤变（6.7%）。
向阳教授说，一代测序技能在基因的检测深度和广度方面有局限性，二代测序技能通量更高，掩盖的基因更多更广。BRCA基因骤变有点骤变，小片段刺进/缺失或大片段重排，一代测序技能仅能够检测点骤变和小片段刺进/缺失，二代测序技能则能够对一切的BRCA基因骤变进行检测，因而二代测序技能是现在最全面牢靠的检测BRCA各种类型骤变的办法，包含可检测大片段重排和可变剪切位点骤变，这将有助愈加全面地了解BRCA基因骤变的类型。美国NCCN攻略特别着重了BRCA检测的重要性，并要求BRCA骤变检测应选用FDA同意的检测办法或许在CLIA认证实验室中展开。
向阳教授着重，尽管BRCA基因是一个十分重要的与卵巢癌发作相关的基因，但卵巢癌发作并非只是与BRCA基因骤变有关。检爱项目一起对BRCA基因之外的肿瘤致病基因进行检测，旨在发现其他与遗传性卵巢癌/乳腺癌相关的其他基因骤变。研讨发现，可能与遗传性卵巢癌/乳腺癌发作相关基因有：MMR错配（林奇综合征），如MLH1、MSH2等，美国NCCN攻略引荐的宗族遗传综合征，如TP53、PTEN和STK11等，以及NCCN攻略引荐的可考虑RRSO防备性手术的指针基因，如BRIP1、RAD51C等。这些基因与遗传性卵巢癌的联系值得进一步深入研讨。
在一切检测的上皮性卵巢癌患者中，存在BRCA致病骤变的为24.8%，别的还有9.2%的患者被检出致病不明骤变（VUS），即这些患者存在可能与遗传性卵巢癌发作相关的肿瘤基因。这一个发现使悉数致病基因的检测率进步了6.9%，共有31.7%的患者带着基因致病骤变，高于24.8%的仅BRCA基因致病骤变。向阳教授着重，如上皮性卵巢癌患者只检测BRCA基因而不进行全面的多基因检测，可能至少会漏掉约7%的遗传性卵巢癌宗族。BRCA基因以外的基因骤变数据解读需求临床累积更多的宗族史病例，树立我国人群更完善的数据库。关于检出一起存在2个或许2个以上致病骤变的患者，值得进一步搜集患者完好的宗族史并进行遗传咨询的相关剖析。
敞开妇科肿瘤精准医治新时代
向阳教授说，由于部分卵巢癌与遗传相关，因而经过追源对患者的宗族和子孙进行基因检测，采纳前期干涉和防备措施使它不发病，或许即便发病也能前期发现并进行靶向医治，取得好的医治作用。如BRCA阳性多会集在有肿瘤宗族史的家庭中，而其他遗传性肿瘤相关的HR基因则更多发作在发出的卵巢癌中，这为遗传性肿瘤的科研供给了一个新的思路。经过随访能够得到阳性骤变患者的医治信息，得到BRCA阳性和BRCA以外与肿瘤相关的基因骤变患者关于铂类医治和PARP抑制剂短期的缓解和长时间获益数据，这将有助进步临床效果的深入研讨。
向阳教授说，在危险评价方面，一般人群中BRCA基因检测有助于辨别罹患卵巢癌危险高的女人患者，并且能够协助这些人群和其宗族提早拟定防备战略。现在攻略引荐依据宗族史或在已知先人具有骤变基因的人群中进行基因检测（如德裔犹太人后嗣）。经过剖析入组患者临床信息发现501例患者有卵巢癌宗族史，占51%，没有宗族史的为49%。宗族史患者中BRCA基因骤变概率更高，有宗族史且宗族中罹患卵巢癌的家庭成员越多，BRCA阳性检出率就越高。在无宗族史患者中检出BRCA基因骤变的份额为32.4%，提示约有1/3的BRCA阳性患者并没有宗族史，因而假如只是对有宗族史患者进行BRCA基因检测，则会漏掉1/3BRCA基因阳性患者和 57.4%的其他肿瘤易感基因致病性胚系骤变患者。
一般卵巢癌的高发年纪是在女人绝经后60岁左右，但研讨发现41至50岁的卵巢癌人群基因骤变的检出率最高，到达36.2%，带着BRCA1骤变的患者发病年纪明显早于未检出致病骤变的患者，而带着BRCA2骤变的患者发病年纪略迟。这一发现阐明，带着BRCA1基因骤变女人的其卵巢癌发病年纪要比惯例卵巢癌的发病年纪提早。检爱项目证明卵巢癌患者中约有1/4患者带着BRCA基因致病骤变，因而假如确诊女人存在BRCA基因骤变，主张其在生育往后40岁进行防备性卵巢切除，由于到41至50岁可能就要发病了，以此能够下降发病危险。
卵巢癌临床分期可分为前期、中期和晚期（Ⅲ期、Ⅳ期），但现在大部分患者在确诊时都是晚期了。经过对959例患者临床材料剖析发现，较晚期的卵巢癌患者中检出BRCA1基因骤变的份额较高，Ⅰ期为6.4%，Ⅱ期为16.5%，Ⅲ期为20%，Ⅳ期为21.8%，提示带着BRCA1基因骤变患者肿瘤的侵袭性更高、展开的更快。Ⅰ期或Ⅱ期检出BRCA1阳性的患者发作肿瘤搬运的可能性更高。卵巢癌患者分期越晚，BRCA1基因检出率越高，提示带着BRCA1基因骤变的患者肿瘤侵袭性更高，与临床实践相符合。CA125是上皮性卵巢癌的肿瘤符号物，CA125是用来判别卵巢癌预后和随访的重要目标。剖析发现Ⅰ期或Ⅱ期BRCA1阳性的卵巢癌患者CA125有较高的趋势。
向阳教授说，在卵巢癌医治方面，尽管妇科肿瘤较肺癌、胃肠道肿瘤开端精准医治较晚，但经典抑癌基因BRCA的检测实践和科研成果引领了我国基因检测辅导妇科肿瘤医治的风潮。检爱项目为BRCA基因相关肿瘤的防备、医治及遗传数据的堆集做出了巨大奉献。尽管大部分卵巢癌经过初度医治能够缓解，但大部分患者在两三年之后又会复发，复发后医治是重要的临床问题之一。
“基因检测敞开了妇科肿瘤精准医治的新时代。”向阳教授说。
在医治计划挑选上，卵巢癌患者BRCA基因检测有助辨别出关于铂类化疗灵敏的患者或许合适承受靶向医治的患者，如运用PARP抑制剂奥拉帕利完成精准医治。经过检测BRCA基因发现我国约1/4的卵巢癌患者存在BRCA基因骤变，复发卵巢癌BRCA基因骤变患者运用靶向药物更有用也更灵敏。研讨发现，BRCA是卵巢癌一个清晰的靶点，关于BRCA阳性的患者，PARP抑制剂奥拉帕利可有用延伸复发性卵巢癌患者的PFS（无开展生存期），从5.5个月可延伸到19.1个月，因而靶向医治是手术和化疗之外一个十分有远景的卵巢癌医治办法，有助下降大都患者复发危险。此外，最新研讨提示，没有BRCA骤变的HRR基因骤变患者，即存在肿瘤相关基因骤变的患者也能够从PARP抑制剂靶向医治中获益，患者无开展生存期得到改进。
项目显示公益性的社会价值
向阳教授认为，基因检测不只能够为卵巢癌患者的防备和医治供给精准辅导，并且项目所堆集的数据也有十分重要的科学含义。妇科恶性肿瘤与其他肿瘤比较，除了BRCA基因以外，现在精准医治的靶点还比较少，跟着卵巢癌靶点的不断被发现，将有更多的卵巢癌靶向药物面世。此外，前列腺癌、胃癌、胰腺癌等也与BRCA基因骤变有关，基因检测所取得的遗传数据的堆集对这些肿瘤的防备、医治都将是一个十分大的学科奉献。妇科肿瘤学敞开了经典抑癌基因BRCA在临床的使用，引领了我国人群中的骤变位点数据堆集，跟着多个PARP抑制剂在除卵巢癌以外的更多BRCA基因骤变相关肿瘤医治中的使用，将有越来越多的肿瘤学科需求BRCA检测的经历和数据库，BRCA基因以及和BRCA基因相关的PARP抑制剂的临床使用也将不断拓宽，在不久的将来会有更多的来自实在患者的临床研讨数据展示出来，并将终究服务于更多的肿瘤患者。
我国妇女展开基金会副理事长秦国英说，检爱项目发动一年来，在5个城市举办了患者关爱沙龙，增强了群众对遗传性卵巢癌的重视，进步了卵巢癌患者及其高危人群对BRCA等肿瘤易感基因检测临床含义的认知水平。在14个城市为983例患者免费供给了依据白细胞的基因二代测序。尽管现在项目施行的时间比较短、规划也不大，但它是一次十分有含义的公益测验，经过公益安排、医疗机构等的一起的协作显示其多重社会价值。但在现在，与乳腺癌、宫颈癌在我国乡村和部分省市已完成免费筛查比较，卵巢癌前期筛查在公共卫生方针有用支撑方面还很缺乏。检爱项目在卵巢癌筛查方面先行试点，为往后全面推广卵巢癌筛查供给了科学的数据支撑。
專家简介
向阳，我国医学科学院/北京协和医院妇产科副主任、教授、博士生导师。任中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员、北京医学会妇科肿瘤分会主任委员、我国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委等职。长时间从事各种妇科肿瘤的确诊与手术医治，对妇科肿瘤的化疗尤其是滋补细胞肿瘤的化疗具有丰厚的临床经历，拿手各种类型的妇科手术包含腹腔镜下子宫肌瘤除掉术、全子宫切除术等。获多项国家自然科学基金，国家科技攻关项目等赞助，曾获北京市科学技能进步奖二等奖、中华医学科技奖二等奖等多项，主编及参编医学作品数十部，在国内外学术刊物宣布多篇SCI论文。
