脑胶质瘤能活几年:长链非编码RNA与人脑胶质瘤关联性的研究进展

来源:中国当代医药 ·2018年12月22日 02:52 浏览量:0

王行健 朱淑霞

[摘要]长链非编码RNA(LncRNA)是一种必需表观遗传调理因子,在脑安排肿瘤的发作和恶性开展进程中具有要害效果,特别是参加了脑胶质瘤的发作与开展。为了解LncRNA在脑胶质瘤中的潜在功用,该文章要点评论几种特别的LncRNA的效果机制和临床意义,进一步讨论LncRNA在人脑胶质瘤中的确诊与医治远景。

[要害词]脑胶质瘤;LncRNA HOTAIR;LncRNA H19;LncRNA CRNDE;LncRNA CASC2;LncRNA XIST

[中图分类号] R739.41 [文獻标识码] A [文章编号] 1674-4721(2018)2(c)-0021-04

[Abstract]Long-chain non-coding RNA (LncRNA) is an essential epigenetic regulator that plays a key role in tumoxrigenesis and malignant progression of brain tissue,especially involved in the development and progression of glioma.In order to understand the potential function of LncRNA in gliomas,this article focuses on the mechanism and clinical significance of several specific LncRNAs and further explores the potential of LncRNA in the diagnosis and treatment of human gliomas.

[Key words]Glioma;LncRNA HOTAIR;LncRNA H19;LncRNA CRNDE;LncRNA CASC2;LncRNA XIST

脑胶质瘤(glioma)是儿童最常见的原发性颅内肿瘤[1],该病常导致较高的死亡率,且传统医治后该病复发率较高,这成为医务人员急需处理的一大难题。针对这一问题,探究脑胶质瘤的精确分子机制和牢靠的医治靶点已引起广泛重视。近年来,脑胶质瘤表观遗传调控方面的研讨,特别是与细胞调控关系密切的长链非编码RNA(LncRNA)引起了学者们极大的重视,可能为按捺脑胶质瘤的成长与复发在分子水平上供给新的医治办法。

1 LncRNA的生物学概述

LncRNA是由超越200个核苷酸组成的功用转录物。自20世纪80年代,研讨发现LncRNA能够作为组成具有特别生物活性的小多肽的储存库。LncRNA能够根据其基因组方位分为5类,包含反义长非编码RNA(antisense LncRNA)、内含子非编码RNA(intronic transcript RNA)、large intergenic noncoding RNA (lincRNA)、启动子相关LncRNA(promoter-associated LncRNA)、非翻译区lncRNA(UTR associated LncRNA)。在曩昔30年中,研讨发现LncRNA可经过与DNA、RNA、蛋白质或染色质重塑的相互效果来调理基因表达[2],如LncRNA能够作为细胞“地址代码”,将蛋白质复合物搬运到染色体上的恰当方位并导致随后的激活或去激活[3]。与小搅扰RNA和细小RNA比较,LncRNA在方针辨认方面具有更大潜力,它能够折叠成更高档的结构,有助于染色质重塑以及转录和转录后调控[4]。

2 LncRNA与脑胶质瘤的关联性

跟着知道的逐渐深化,LncRNA在正常细胞生命活动中的重要效果被进一步发现,已有根据显现,LncRNA触及胶质瘤的发作,是潜在的医治靶点[5-6],如研讨发现LncRNA ASLNC22381和KIAA0495存在于神经胶质瘤安排和细胞系中[7]。经过剖析人神经胶质瘤和正常脑安排标本中的LncRNA,Kraus等[8]断定胶质瘤安排中有四种安稳表达的LncRNA(HOXA6as,H19上游保存1和2,Zfhx2as和BC200)。根据LncRNA表达谱,Li等在神经胶质瘤中判定了三种新式分子亚型(命名为LncR1,LncR2和LncR3)。其间LncR1亚型预后最差,而LncR3亚型整体生存率最高。正常脑安排和不同恶性程度的胶质瘤之间的LncRNA表达谱显着不同,为LncRNA作为胶质瘤中的确诊/预后生物标志物和药物靶标供给了可能。

近期,经过大规模剖析全长cDNA序列,研讨者发现LncRNA是细胞分解、免疫应对、肿瘤发作和其他生物进程的要害参加者[9-10]。Sauvageau等经过树立LncRNA敲除模型进一步证明LncRNA(如BRN1B)对脑发育至关重要。LncRNA也在决议神经细胞分解中发挥效果,如LncRNA Nkx2.2AS在少突胶质细胞的谱系分解中至关重要。最近的研讨已证明,神经胶质瘤中的LncRNA能够作为分子钓饵,将蛋白质或RNA从特定方位(如“海绵”)移动到miRNAs(如HOTAIR/miR-326,CASC2/miR-21,XIST/miR-152和Gas5/miR-222)。别的,其他研讨标明,LncRNA能够作为信号分子,调理一组基因(如H19/CD133和NEAT2/MMP2)的表达。与原发性胶质瘤比较,复发性胶质瘤中的表达谱剖析判定出丰厚的差异表达的LncRNA,如H19,CRNDE和HOTAIRM1,这些成果意味着未来对特异性表达的LncRNA的研讨将有助于在遗传水平上阐明神经胶质瘤复发的机制,并为胶质瘤患者断定有用的医治靶点。以下将论述在脑胶质瘤的分子机制中几种具有代表性的LncRNA及其潜在功用。

2.1 HOX转录反义RNA(HOX transcript antisenseRNA,HOTAIR)

现在证明源于12号染色体中同源盒C(HOXC)基因座的反义链转录的长链非编码RNA HOTAIR参加了特异性基因转录的调控。Cai等[11]的研讨证明HOTAIR经过与多梳按捺复合物2(PRC2)和赖氨酸特异性脱甲基酶1A(LSD1)相互效果来调控基因表达。此外,现在以为HOTAIR反常表达与癌症搬运相关。HOTAIR作为 癌症独立的预后要素,在肿瘤开展进程中HOTAIR表达添加,与胶质瘤分期密切相关。除了LncRNA剖析外,Pastori等[12]进行单分子测序(SMS)表达剖析,发现脑胶质瘤中LncRNA变异所造成的差异形式,与正常脑安排细胞组比较,HOTAIR在脑胶质瘤细胞中的表达高度上调,且当HOTAIR转录物耗费后胶质瘤细胞成长显着下降。

在胶质瘤安排和细胞系中LncRNA HOTAIR表达上调,可作为人胶质瘤的潜在生物标志物或医治靶点[13]。现在已断定HOTAIR是调理神经胶质瘤细胞周期开展的要害基因,HOTAIR首要经过HOTAIR 50结构域PRC2轴调理细胞周期进程,该轴首要依赖于脑胶质瘤细胞的EZH2(首要PRC2复组成分)[14]。此外,脑胶质瘤细胞增殖需求溴结构域和外发(BET)结构域蛋白。BET蛋白按捺剂能够经过体外和体内诱导细胞周期蛋白依赖性激酶按捺剂p21Cip1按捺神经胶质瘤的增殖[15]。Pastori等[16]发现,溴结构域蛋白BRD4经过结合其启动子直接操控HOTAIR表达。HOTAIR与BET蛋白质按捺剂I-BET151的过度表达消除了BET溴结构域按捺剂的抗增殖活性,提示BET蛋白经过HOTAIR部分调理细胞增殖。此外,HOTAIR-miRNA轴在人神经胶质瘤的恶性增殖中具有重要效果。HOTAIR能够作为miR-141的内源“海绵”,在神经胶质瘤细胞中经过DNA甲基搬运酶1(DNMT1)促进miR-141的启动子甲基化。超甲基化的miR-141可按捺纺锤体和激酶相关复合亚单位2(SKA2)的表达,终究导致肿瘤增殖[17]。总而言之,这些成果提示HOTAIR表达上调能够在许多方面促进神经胶质瘤的成长,因而值得进一步进行相关研讨。

2.2 长链非编码RNA H19(LncRNA H19)

LncRNA H19是触及哺乳动物发育的最高度保存的印迹基因H19转录产品之一。研讨证明,H19是多种癌症(包含神经胶质瘤)的潜在致癌LncRNA[18]。机制上,MYC原癌基因c-Myc的产品诱导H19非编码RNA的表达,然后促进脑胶质瘤构成。此外,作为miRNA前体,H19能够经过发作miR-675进一步决议癌相关钙粘蛋白13(CDH13)的表达,然后促进脑胶质瘤的成长[19]。H19过表达还能够促进癌细胞的细胞周期进程。Li等[20]发现,CDK6是细胞周期的要害调理因子,并参加胶质瘤的成长进程,而来自H19榜首外显子的miRNA-675能够经过按捺CDK6的表达来调理神经胶质瘤细胞系的不定向增殖和搬迁[21]。H19表达与否与脑胶质瘤细胞耐药性相关。有研讨指出,替莫唑胺(TMZ)诱导时,H19低表达的脑胶质瘤细胞存活率较低[22],因而,现在以为LncRNA H19是医治脑胶质瘤的潜在靶标之一。

既往研讨已证明,具有自我更新才能的癌症干细胞(CSCs)促进肿瘤发作,并添加肿瘤耐药性。H19是胎盘中最高表达的LncRNA之一,特别是在内胚层和中胚层胚胎安排中高水平表达,其表达水平在出世后将相对下降。即H19触及坚持造血/胚胎干细胞表达[23],特别是,H19过表达能够坚持脑胶质瘤细胞的干细胞特性。Jiang等[24]进一步证明了这必定论,他们发现H19在CD133阳性脑胶质瘤细胞中显着过表达,H19水平的升高促进了脑胶质瘤细胞的侵袭、CSCs和血管生成。以上阐明H19表达水平上调与肿瘤成长加速有关。虽然H19在坚持胶质瘤成长方面起着要害效果,但其切当机制尚不清楚,仍需进一步研讨。

2.3 结直肠肿瘤不同表达基因(colorectal neoplasia differentially expressed,CRNDE)

LncRNA CRNDE开始是由Derrien等人发现的作为确诊结肠直肠肿瘤的一种非编码RNA。 它在神经生物学和病理学中被重复提及,如GBM(GBM中上调最显着的LncRNA,比正常脑安排添加了32倍),星形细胞瘤中出現CRNDE表达增高。在神经胶质瘤安排中差异表达的129个LncRNA中,CRNDE一向被以为是正调理才能最强的LncRNA。CRNDE的过度表达导致胶质瘤细胞侵袭与搬迁,而CRNDE的敲除可按捺致癌基因活性。

有研讨显现了CRNDE过度表达与神经胶质瘤干细胞(glioma stem cells,GSC)增殖存在直接联络。存在CRNDE表达的胶质瘤具有EGFR过度扩增,标明在必定程度上,CRNDE可能参加经过EGFR信号通路调控GSC。上皮成长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)表达与GSC表型相关,可能有助于增强肿瘤原始细胞的侵袭行为。一起,CRNDE也能够下调miR-186并按捺下流靶基因XIAP(X连锁凋亡按捺剂)和PAK7 [p21蛋白(Cdc42/Rac)激活的激酶7]的表达,然后促进人类GSC增殖[25]。除了这些调查之外,Wang 等[26]的研讨显现,CRNDE过表达能够经过哺乳动物靶标体外和体内雷帕霉素(mTOR)信号传导途径促进神经胶质瘤细胞成长。最近,研讨标明CRNDE经过削弱miR-384/PIWIL4(piwilike RNA介导的基因缄默沉静4)轴来促进肿瘤增殖。简而言之,PIWIL4是miR-384的靶标,而CRNDE低表达能够下降PIWIL4的蛋白水平,并终究导致体内胶质瘤衰退。总的来说,这些成果标明,CRNDE经过多种信号途径促进胶质瘤发作与开展。

2.4 癌癥易理性因子 2(cancer susceptibility candidate 2,CASC2)

在子宫内膜癌的研讨中,人们发现CASC2a表达可使子宫内膜癌细胞的转录水平下调,并进一步将CASC2判定为肿瘤按捺基因。CASC2是坐落染色体10q26的LncRNA,包含三个可变剪接的同工型转录本,CASC2a、CASC2b和CASC2c,含有相同的前三个外显子和多种下流外显子。最近,Wang等[27]报导,胶质瘤安排以及神经胶质瘤细胞株(U251和U87)中的CASC2表达均下降。与其他肿瘤曾经的研讨共同,CASC2的过表达能够经过阻挠增殖和搬迁来按捺神经胶质瘤细胞的恶性增殖,然后相应地促进细胞凋亡。研讨指出特异性按捺miR-21经过调理肿瘤发作相关进程(包含增殖、凋亡、搬迁和侵袭),在脑胶质瘤新式医治战略中发挥重要效果[28]。RIP和RNA下拉测定证明,CASC2首要经过下调miR-21(一种潜在的CASC2靶标)来发挥肿瘤按捺效果。因而,靶向CASC2-miR-21轴可能是医治恶性胶质瘤的有用战略。

2.5 LncRNA XIST

XIST基因是操控X染色体去活化的基因,LncRNA XIS是TXIST基因的产品,坐落Xq135位的Xkb DNA 500kb的片段内,称为X灭活中心(XIC)[29-30]。XIST经过将染色质润饰PRC2复合物征集到XIC来诱导多基因的表观遗传缄默沉静[31]。

现已发现X-非活性特异性转录物在多种人类癌症中失调[32]。最近的研讨标明,在胶质瘤安排和GSCs中XIST表达反常上调。经过短发夹RNA(shRNA)敲除XIST,可发挥肿瘤按捺效果。此外,因为XIST和miR-152可能构成互逆按捺反应环,而且坐落相同的RNA诱导缄默沉静复合物(RISC)中,miR-152能够经过XIST介导GSCs的成长。敲除XIST能够按捺GSC的增殖、搬迁和侵袭,一起也经过上调miR-152促进脑胶质瘤细胞的凋亡[33]。总归,进一步的研讨应该会集在脑胶质瘤的XIST-miRNA轴上。

3总结与展望

LncRNA失调影响细胞分解,与脑胶质瘤发作/搬运与侵袭存在多方面的联络,成为研讨脑胶质瘤的新里程碑。与小搅扰RNA和细小RNA比较,LncRNA靶向辨认的特异性也逐渐推动了搅扰技能的前进。在外试验与技能差错,根据LncRNA杂乱的表观遗传学功用,怎么进一步进步脑胶质瘤安排检测特异性,改进肿瘤细胞耐药性,规划新式化疗药物等问题诚待处理,如TMZ作为医治原发性和复发性高档胶质瘤的最广泛运用和最有用的一线化疗药物[34],在临床使用中耐药性逐渐添加,治好脑胶质瘤后期复发率出现上升趋势。现在学说提出作为基因的因子调理,LncRNA能够操控细胞进程,如疾病条件下的细胞自噬[35],然后加强TMZ在脑胶质瘤中的医治敏理性,对自噬调理中的LncRNA的进一步研讨将增强在神经胶质瘤医治中TMZ的化学敏理性和化学维护效果。

[参考文献]

[1]林靖,崔勇.儿童脑胶质瘤的化疗开展[J].我国微侵袭神经外科杂志,2013,18(7):328-330.

[2]Fatica A,Bozzoni I.Long non-coding RNAs:new players in cell differentiation and development[J].Nat Rev Genet,2014, 15(1):7-21.

[3]Batista PJ,Chang HY.Long non-coding RNAs:cellular address codes in development and disease[J].Cell,2013,152(6):1298-1307.

[4]Sahu A,Singhal U,and Chinnaiyan AM.Long non-coding RNAs in cancer:from function to translation[J].Trends Cancer,2015,1(2):93-109.

[5]Ma J,Wang P,Yao Y,et al.Knockdown of long non-coding RNA MALAT1 increases the blood-tumor barrier permeability by up-regulating miR-140[J].Biochim Biophys Acta,2016,1859(2):324-338.

[6]Schmitt AM,Chang HY.Long non-coding RNAs in cancer pathways[J].Cancer Cell,2016,29(4):452-463.

[7]Zhang XQ,Kiang KM,Wang YC,et al.IDH1 mutation-associated long non-coding RNA expression profile changes in glioma[J].J Neurooncol,2015,125(2):253-263.

[8]Kraus TF,Greine A,Guibourt V,et al.Identification of stably expressed lncRNAs as valid endogenous controls for profiling of human glioma[J].J Cancer,2015,6(2):111-119.

[9]Fujimoto A,Furuta M,Totoki Y,et al.Whole-genome mutational landscape and characterization of non-coding and structural mutations in liver cancer[J].Nat Genet,2016,48(5):500-509.

[10]Wang J,Ma R,Ma W,et al.LncDisease:a sequence based bioinformatics tool for predicting lncRNA-disease associations[J].Nucleic Acids Res,2016,44(9):e90.

[11]Cai B,Song X Q,Cai J P,et al.HOTAIR:a cancer-related long non-coding RNA[J].Neoplasma,2014,61(4):379-391.

[12]Pastori C,Kapranov P,Penas C,et al.The Bromodomain protein BRD4 controls HOTAIR,a long non-coding RNA essential for glioblastoma proliferation[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2015,112(27):8326-8331.

[13]Zhou X,Ren Y,Zhang J,et al.HOTAIR is a therapeutic target in glioblastoma[J].Oncotarget,2015,6(10):8353-8365.

[14]Zhang K,Sun X,Zhou X,et al.Long non-coding RNA HOTAIR promotes glioblastoma cell cycle progression in an EZH2dependent manner[J].Oncotarget,2015,6(1):537-546.

[15]Ke J,Yao YL,Zheng J,et al.Knockdown of long non-coding RNA HOTAIR inhibits malignant biological behaviors of human glioma cells via modulation of miR-326[J].Oncotarget,2015,6(26):21 934-21 949.

[16]Pastori C,Daniel M,Penas C,et al.BET bromodomain proteins are required for glioblastoma cell proliferation[J].Epigenetics,2014,9(4):611-620.

[17]Bian EB,Ma CC,He XJ,et al.Epigenetic modification of miR-141 regulates SKA2 by an endogenous 'sponge' HOTAIR in glioma[J].Oncotarget,2016,7(21):30 610-30 625.

[18]Chen T,Yang P,and He ZY.Long non-coding RNA H19 can predict a poor prognosis and lymph node metastasis:a meta-analysis in human cancer[J].Minerva Med,2016.[Epub ahead of print]

[19]Shi Y,Wang Y,Luan W,et al.Long non-coding RNA H19 promotes glioma cell invasion by deriving miR-675[J].PLos One,2014,9(1):e86295.

[20]Li C,Lei B,Huang S,et al.H19 derivedmicroRNA-675 regulates cell proliferation and migration through CDK6 in glioma[J].Am J Transl Res,2015,7(10):1747-1764.

[21]Sherr CJ,Beach D,Shapiro GI. Targeting CDK4 and CDK6:from discovery to therapy[J].Cancer Discov,2016,6(4):353-367.

[22]Li W,Jiang P,Sun X,et al.Suppressing H19 modulates tumorigenicity and stemness in U251 and U87MG glioma cells[J].Cell Mol Neurobiol,2016,36(8):1219-1227.

[23]Yin Y,Wang H,Liu K,et al.Knock down of H19 enhances differentiation capacity to epidermis of parthenogenetic embryonic stem cells[J].Curr Mol Med,2014,14(6):737-748.

[24]Jiang X,Yan Y,Hu M,et al.Increased level of H19 long non-coding RNA promotes invasion,angiogenesis,and stemness of glioblastoma cells[J].Neurosurg,2016,124(1):129-136.

[25]Zheng J,Li X D,Wang P,et al.CRNDE affects the malignant biological characteristics of human glioma stem cells by negatively regulating miR-186[J].Oncotarget,2015,6(28):25 339-25 355.

[26]Wang Y,Wang Y,Li J,et al.CRNDE,a long non-coding RNA,promotes glioma cell growth and invasion through mTOR signaling[J].Cancer Lett,2015,367(2):122-128.

[27]Wang P,Liu YH,Yao YL,et al.Long non-coding RNA CASC2 suppresses malignancy in human gliomas by miR-21[J].Cell Signal,2015,27,(2):275-282.

[28]Belter A,Rolle K,Piwecka M,et al.Inhibition of miR-21 in glioma cells using catalytic nucleic acids[J].Sci Rep,2016,6:24 516.

[29]Furlan G,Rougeulle C.Function and evolution of the long non-coding RNA circuitry orchestrating X-chromosome inactivation in mammals[J].Wiley Interdiscip Rev RNA,2016,7(5):702-722.

[30]Maduro C,de Hoon B,Gribnau J.Fitting the puzzle pieces:the bigger picture of XCI[J].Trends Biochem Sci,2016,41(2):138-147.

[31]Goodrich L,Panning B,Leung KN.Activators and repressors:a balancing act for X-inactivation[J].Semin Cell Dev Biol,2016,56:3-8.

[32]Tantai J,Hu D,Yang Y,et al.Combined identification of long non-coding RNA XIST and HIF1A-AS1 in serum as an effective screening for non-small cell lung cancer[J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8(7):7887-7895.

[33]Yao Y,Ma J,Xue Y,et al.Knockdown of long non-coding RNA XIST exerts tumor-suppressive functions in human glioblastoma stem cells by up-regulating miR-152[J].Cancer Lett,2015,359(1):75-86.

[34]Messaoudi K,Clavreul A,Lagarce F.Toward an effective strategy in glioblastoma treatment.Part Ⅰ:resistance mechanisms and strategies to overcome resistance of glioblastoma to temozolomide[J].Drug Discov Today,2015,20(7):899-905.

[35]Liu Z,Wei X,Zhang A,et al.Long non-coding RNA HNF1A-AS1 functioned as an oncogene and autophagy promoter in hepatocellular carcinoma through sponging hsa-miR-30b-5p[J].Biochem Biophys Res Commun,2016,473(4):1268-1275.

(收稿日期:2017-12-28 本文編辑:许俊琴)

2008~2017 爱康网 Inc. All rights reserved.