张洁琼 徐东萍
[摘要] 意图 研讨亚甲基四氢叶酸复原酶基因多态性与红细胞叶酸浓度的联系。 办法 选用PCR法对育龄女人5 128例进行亚甲基四氢叶酸复原酶基因多态性剖析，并别离给予早孕者400μg、800μg叶酸口服弥补1个月，比较干涉前后红细胞叶酸浓度。 成果 纯合CC型早孕受试者口服400 μg叶酸1个月后均匀红细胞叶酸浓度与口服800 μg叶酸者相比较，差异无计算学含义（P >0.05）；骤变基因型CT型、TT型早孕受试者差异则均具有计算学含义（P <0.05）。定论 对育龄妇女展开MTHFR基因多态性检测有利于辅导弥补叶酸剂量，值得临床进一步研讨。
[要害词] 亚甲基四氢叶酸复原酶； 基因多态性；叶酸；神经管缺点
[中图分类号] R722.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）13-0016-03
出世缺点的围生儿中神经管缺点约占21%，占比最高，我国每年约有8万～10万名神经管缺点儿出世 [1]。跟着近年来分子生物学技能的展开，叶酸代谢妨碍被以为与多种出世缺点疾病有关，如神经管缺点、唇腭裂、先天性心脏病和唐氏综合征等[2]。亚甲基四氢叶酸复原酶（MTHFR）是叶酸代谢的要害酶，一旦MTHFR基因发作骤变，则导致人体摄入的叶酸无法转换成有用方式，叶酸使用率下降；MTHFR基因677位核苷酸的多态性形成了CC、CT和TT 3种基因型，相对于正常的CC基因型，杂合的CT基因型MTHFR酶活性下降35%，纯合的TT基因型活性下降70%。MTHFR基因骤变导致酶活性的改动，引起叶酸使用妨碍，添加了发作神经管变形（NTDs）的风险[3]。防备性弥补叶酸避免出世缺点现已得到了国际规模内的认可。妇产科医生一般依照一致的剂量（400μg）来主张孕期女人服用叶酸，规范剂量的叶酸弥补可能无法满意MTHFR基因发作骤变的女人胎儿发育需求[4]。因而对孕期女人进行基因检测以辅导临床个性化用药是必要的，本研讨拟经过本区域育龄女人的MTHFR基因大样本检测，了解该区域育龄女人MTHFR基因的多态性散布状况，并评论MTHFR基因多态性与服用叶酸前后红细胞叶酸浓度的相关性。
1 目标与办法
1.1 研讨目标
经我院道德委员会赞同，搜集2009年1月～2013年6月期间就诊于我院门诊的育龄女人，当选规范：育龄期汉族女人，赞同抽血化验。病例扫除规范：中晚期孕妈妈；兼并缓慢肝肾疾病、血液系统病、恶性贫血、胃十二指肠切除术后、精神妨碍性疾病。当选试验目标5 128例，其间早孕（孕8～14周）育龄女人753例作为早孕组。
1.2医治干涉办法
一切当选者均抽取空腹静脉血2mL到乙二胺四乙酸（EDTA）-Na2抗凝管中，置-70℃冰箱中备用提取基因组DNA进行MTHFR基因多态性检测。早孕受试者依据MTHFR基因多态性检测成果分为CC组、CT组、TT组，然后每个组再随机分为两组，别离给予400μg、800μg不同剂量的叶酸口服弥补1个月。口服叶酸前及服用1个月今后均晨空腹抽取静脉全血4mL，参加EDTA抗凝试管内检测红细胞叶酸浓度。
1.3 调查目标及检测办法
一切当选者均选用PCR法进行C677T 位点MTHFR基因多态性检测；早孕者口服叶酸前后检测红细胞叶酸水平。
1.3.1 MTHFR基因检测 首要使用惯例饱满酚-氯仿抽提法从全血中提取基因组DNA，测定DNA纯度和浓度后-20℃保存备用。MTHFR基因多态性检测选用PCR法：①MTHFR-C677T引物规划 参照文献进行，上游引物5-TGA AGG AGA AGG TGT CTG CGG GA-3，下流引物5-AGG ACG GTG CGG TGA GAG TG-3，均由上海生物工程技能公司供给；②PCR反响系统 总体积25μL，其间ddH20 18.5μL，10×缓冲液2.5μL，10mM的dNTPs 1μL，12.5pmol/μL的引物各lμL，DNA lμL，所用DNA提取试剂盒由Takara公司出产（Code No.： R004A）；③PCR反响条件 94℃预变性5 min。94℃变性30 s，58℃复性45s，72℃延伸45 s，35个循环；72℃终末延伸10 min，最终置于4℃保存；④扩增产品的限制性酶切 取PCR扩增产品8止，用8 U TaqI限制性内切酶于37℃酶切6 h，反响停止后，产品经3%琼脂糖凝胶电泳，EB染色，染色后以DL 75 bp DNA片段长度规范物为参阅，在紫外灯下判别成果，并摄影剖析基因型[5]。
1.3.2红细胞叶酸浓度检测 选用化学发光法检测抗凝血中红细胞叶酸浓度，红细胞叶酸检测仪由山东鑫科生物科技股份有限公司出产供给。
1.4计算学办法
使用SPSS17.0软件包行计算研讨，计量材料用均匀数±规范差方式表明，选用t查验；计数材料用相对数表明，选用χ2查验，设定a=0.05、即P<0.05为差异有显著性。
2 成果
2.1 本区域育龄女人MTHFR基因的多态性散布状况
MTHFR基因型PCR扩增产品片段巨细为134 bp，依据限制性内切酶Taq I酶切片段的状况，基因型有三种，CC型（134 bp 1条带），CT型（134 bp，75 bp，59 bp 3条带），TT型（75 bp，59 bp 2条带）。本次普查本区域育龄女人共检出CC型（正常基因）1 689例，CT型（杂合骤变型）2 357例，TT型（纯合骤变型）1 082例，基因多态性位点遗传平衡查验见表1。早孕组共检出CC型（正常基因）210例，CT型（杂合骤变型）375例，TT型（纯合骤变型）168例，基因多态性位点遗传平衡查验见表2。
表1 本区域育龄女人MTHFR基因的多态性位点遗传平衡查验
表2 本区域早孕女人MTHFR基因的多态性位点遗传平衡查验
2.2 MTHFR基因多态性与服用叶酸前后红细胞叶酸浓度的相关性
本组前期孕妈妈干涉前CT型均匀红细胞叶酸浓度（274.5±28.5）nmol/L，TT型均匀红细胞叶酸浓度（257.3±33.4）nmol/L，与CC型均匀红细胞叶酸浓度（297.2±31.3）nmol/L相比较，差异具有计算学含义（t1=8.152，P=0.015；t2=10.213，P=0.010）。口服400 μg叶酸1个月前后，CC型早孕受试者差异比较具有计算学含义（P<0.05），CT型、TT型差异无计算学含义（P>0.05）；口服800 μg叶酸1个月前后，CC型、CT型、TT型早孕受试者差异比较均具有计算学含义（P<0.05）。CC型早孕受试者口服400 μg叶酸1个月后均匀红细胞叶酸浓度与口服800 μg叶酸者相比较，差异无计算学含义（P>0.05）；CT型、TT型早孕受试者口服400 μg叶酸1个月后均匀红细胞叶酸浓度与口服800 μg叶酸者别离相比较，差异均具有计算学含义（P<0.05），详见表3。
3 评论
神经管缺点（neural tube defects，NTDs）是因神经管上皮的前期发作及分解紊乱而导致的一种最常见且后果严重的出世缺点变形，包含脊柱裂、无脑儿、脊髓脊膜或脑膜膨出、颅脊柱裂等临床类型，是引起天然流产、死胎、死产及新生儿逝世最重要要素[6]。现在NTDs发病机制尚不清楚，一般以为是环境与遗传要素一起效果的成果，当时的研讨热门是NTDs与同型半胱氨酸代谢相关性；近年来叶酸代谢途径中酶系统多态性与神经管缺点发作相关性研讨得到重视 [7]。
5，10-亚甲基四氢叶酸复原酶（5，10-methyl-netetrahydrofolate，MTHFR）属人同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）代谢途径进程中的要害酶，其主要效果是催化5，10-亚甲基四氢叶酸经复原反响改变5-甲基四氢叶酸的[8]。5-甲基四氢叶酸是叶酸的一种重要活性方式。而叶酸是蛋氨酸代谢中限速反响进程，5-甲基四氢叶酸可掉落活性甲基并转给同型半胱氨酸（Hcy），生成蛋氨酸。叶酸过低，则会引起蛋氨酸组成量的削减，导致血中同型半胱氨酸（Hcy）积存过多，这在孕前期阶段会搅扰神经管的闭合，然后发作神经管缺点性胎儿[9，10]。研讨发现，MTHFR基因的C677T骤变可导致的酶活性和热敏理性下降，使身体对低叶酸水平的耐受规模缩窄[11，12]。可是假如机体摄入很多的叶酸并且没有其他半胱氨酸代谢酶缺点存在时，因为酶活反响底物浓度添加，相同可以保持正常的Hcy代谢，MTHFR基因的C677T骤变则不会引起高Hcy血症，可是叶酸摄入缺乏时，MTHFR基因骤变则可导致高Hcy血症[13]。
尽管MTHFR基因骤变频率存在显着的区域、种族差异，但来自不同区域的大样本数据研讨均证明，母亲C677T骤变是导致NTD儿遗传风险的高危要素，MTHFR基因C677T型为子代发作NTD的风险要素之一[14]。咱们的研讨成果表明，前期孕妈妈CT型、TT型红细胞叶酸浓度相对较低，弥补较大剂量（800 μg）叶酸时可以有用地保持红细胞叶酸浓度，惯例剂量400 μg必定程度上不能满意MTHFR基因C677T型骤变孕妈妈的正常叶酸水平需求。
综上所述，针对育龄妇女展开MTHFR基因多态性检测，并用以辅导孕期口服弥补叶酸剂量的挑选，值得临床进一步研讨测验。
[参阅文献]
[1] 毕胜，潘尚哈，张昱，等. 叶酸、维生素B12，MTHFR基因及血浆同型半胱氨酸水平与Alzheimer病联系的研讨[J]. 我国现代医学杂志，2004，14（19）：15-18.
[2] 张海洋，张金华，张会敏，等. MTHFR基因多态性与脑卒中的相关性[J]. 我国老年学杂志，2012，32（4）：690-691.
[3] Weiner AS， Boyarskikh UA， Voronina EN，et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and methionine synthase A2756G polymorphisms influence on leukocyte genomic DNA methylation level[J]. Gene，2014，533（1）：168-172.
[4] 李军，史海龙，帖红莉，等. MTHFR基因多态性检测在神经管缺点干涉中的使用[J]. 我国优生优育，2008，14（4）：163-164.
[5] 贺宪民，张群，杨琦，等. 亚甲基四氢叶酸复原酶和甲硫氨酸组成酶复原酶基因多态性研讨[J]. 我国计划生育学杂志，2010，18（1）：13-18.
[6] 沈立萍，仇小强. 亚甲基四氢叶酸复原酶基因多态性、叶酸、同型半胱氨酸与神经管缺点的联系[J]. 中华流行病学杂志，2004，25（10）：908-910.
[7] Liu R， Geng P， Ma M， et al. MTHFR C677T polymorphism and migraine risk： A meta-analysis[J]. J Neurol Sci，2013，10： 8.
[8] 周媛，王莉，张军，等. 亚甲基四氢叶酸复原酶基因多态性与先天神经管缺点的联系[J]. 我国妇幼保健，2008， 23（22）：3105-3107.
[9] 卢庆彬，王志萍，宫蕊，等. 孕育神经管缺点儿的育龄妇女生命质量及相关要素[J]. 我国心理卫生杂志，2011， 25（3）：185-190.
[10] 马辰凯，江峰，孙莲萍，等. 亚甲基四氢叶酸脱氢酶G1958A多态性与神经管缺点易理性的meta剖析[J]. 临床儿科杂志，2013，（6）：565-569.
[11] 李桂华. 加强乡村育龄妇女弥补叶酸办理防备神经管缺点[J]. 我国医药导报，2013，10（2）：119-121，125.
[12] 徐霞，陈盛强，谢芳英，等. 广东汉族人N5，N10-亚甲基四氢叶酸复原酶基因多态性与冠心病的联系初探[J]. 我国底层医药，2005，12（6）：661-662.
[13] 周世媛，周继苹，王莉娜，等. MTHFR基因多态性与法洛四联症的相关性研讨[J]. 山东医药，2012，52（43）：1-3.
[14] 林茜，黄忆明. 孕妈妈维生素营养状况对胎儿生长发育的影响[J]. 我国现代医学杂志，2001，11（7）：50-51.
（收稿日期：2013-11-20）
表2 本区域早孕女人MTHFR基因的多态性位点遗传平衡查验
2.2 MTHFR基因多态性与服用叶酸前后红细胞叶酸浓度的相关性
本组前期孕妈妈干涉前CT型均匀红细胞叶酸浓度（274.5±28.5）nmol/L，TT型均匀红细胞叶酸浓度（257.3±33.4）nmol/L，与CC型均匀红细胞叶酸浓度（297.2±31.3）nmol/L相比较，差异具有计算学含义（t1=8.152，P=0.015；t2=10.213，P=0.010）。口服400 μg叶酸1个月前后，CC型早孕受试者差异比较具有计算学含义（P<0.05），CT型、TT型差异无计算学含义（P>0.05）；口服800 μg叶酸1个月前后，CC型、CT型、TT型早孕受试者差异比较均具有计算学含义（P<0.05）。CC型早孕受试者口服400 μg叶酸1个月后均匀红细胞叶酸浓度与口服800 μg叶酸者相比较，差异无计算学含义（P>0.05）；CT型、TT型早孕受试者口服400 μg叶酸1个月后均匀红细胞叶酸浓度与口服800 μg叶酸者别离相比较，差异均具有计算学含义（P<0.05），详见表3。
3 评论
神经管缺点（neural tube defects，NTDs）是因神经管上皮的前期发作及分解紊乱而导致的一种最常见且后果严重的出世缺点变形，包含脊柱裂、无脑儿、脊髓脊膜或脑膜膨出、颅脊柱裂等临床类型，是引起天然流产、死胎、死产及新生儿逝世最重要要素[6]。现在NTDs发病机制尚不清楚，一般以为是环境与遗传要素一起效果的成果，当时的研讨热门是NTDs与同型半胱氨酸代谢相关性；近年来叶酸代谢途径中酶系统多态性与神经管缺点发作相关性研讨得到重视 [7]。
5，10-亚甲基四氢叶酸复原酶（5，10-methyl-netetrahydrofolate，MTHFR）属人同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）代谢途径进程中的要害酶，其主要效果是催化5，10-亚甲基四氢叶酸经复原反响改变5-甲基四氢叶酸的[8]。5-甲基四氢叶酸是叶酸的一种重要活性方式。而叶酸是蛋氨酸代谢中限速反响进程，5-甲基四氢叶酸可掉落活性甲基并转给同型半胱氨酸（Hcy），生成蛋氨酸。叶酸过低，则会引起蛋氨酸组成量的削减，导致血中同型半胱氨酸（Hcy）积存过多，这在孕前期阶段会搅扰神经管的闭合，然后发作神经管缺点性胎儿[9，10]。研讨发现，MTHFR基因的C677T骤变可导致的酶活性和热敏理性下降，使身体对低叶酸水平的耐受规模缩窄[11，12]。可是假如机体摄入很多的叶酸并且没有其他半胱氨酸代谢酶缺点存在时，因为酶活反响底物浓度添加，相同可以保持正常的Hcy代谢，MTHFR基因的C677T骤变则不会引起高Hcy血症，可是叶酸摄入缺乏时，MTHFR基因骤变则可导致高Hcy血症[13]。
尽管MTHFR基因骤变频率存在显着的区域、种族差异，但来自不同区域的大样本数据研讨均证明，母亲C677T骤变是导致NTD儿遗传风险的高危要素，MTHFR基因C677T型为子代发作NTD的风险要素之一[14]。咱们的研讨成果表明，前期孕妈妈CT型、TT型红细胞叶酸浓度相对较低，弥补较大剂量（800 μg）叶酸时可以有用地保持红细胞叶酸浓度，惯例剂量400 μg必定程度上不能满意MTHFR基因C677T型骤变孕妈妈的正常叶酸水平需求。
综上所述，针对育龄妇女展开MTHFR基因多态性检测，并用以辅导孕期口服弥补叶酸剂量的挑选，值得临床进一步研讨测验。
[参阅文献]
[1] 毕胜，潘尚哈，张昱，等. 叶酸、维生素B12，MTHFR基因及血浆同型半胱氨酸水平与Alzheimer病联系的研讨[J]. 我国现代医学杂志，2004，14（19）：15-18.
[2] 张海洋，张金华，张会敏，等. MTHFR基因多态性与脑卒中的相关性[J]. 我国老年学杂志，2012，32（4）：690-691.
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[4] 李军，史海龙，帖红莉，等. MTHFR基因多态性检测在神经管缺点干涉中的使用[J]. 我国优生优育，2008，14（4）：163-164.
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[6] 沈立萍，仇小强. 亚甲基四氢叶酸复原酶基因多态性、叶酸、同型半胱氨酸与神经管缺点的联系[J]. 中华流行病学杂志，2004，25（10）：908-910.
[7] Liu R， Geng P， Ma M， et al. MTHFR C677T polymorphism and migraine risk： A meta-analysis[J]. J Neurol Sci，2013，10： 8.
[8] 周媛，王莉，张军，等. 亚甲基四氢叶酸复原酶基因多态性与先天神经管缺点的联系[J]. 我国妇幼保健，2008， 23（22）：3105-3107.
[9] 卢庆彬，王志萍，宫蕊，等. 孕育神经管缺点儿的育龄妇女生命质量及相关要素[J]. 我国心理卫生杂志，2011， 25（3）：185-190.
[10] 马辰凯，江峰，孙莲萍，等. 亚甲基四氢叶酸脱氢酶G1958A多态性与神经管缺点易理性的meta剖析[J]. 临床儿科杂志，2013，（6）：565-569.
[11] 李桂华. 加强乡村育龄妇女弥补叶酸办理防备神经管缺点[J]. 我国医药导报，2013，10（2）：119-121，125.
[12] 徐霞，陈盛强，谢芳英，等. 广东汉族人N5，N10-亚甲基四氢叶酸复原酶基因多态性与冠心病的联系初探[J]. 我国底层医药，2005，12（6）：661-662.
[13] 周世媛，周继苹，王莉娜，等. MTHFR基因多态性与法洛四联症的相关性研讨[J]. 山东医药，2012，52（43）：1-3.
[14] 林茜，黄忆明. 孕妈妈维生素营养状况对胎儿生长发育的影响[J]. 我国现代医学杂志，2001，11（7）：50-51.
（收稿日期：2013-11-20）
表2 本区域早孕女人MTHFR基因的多态性位点遗传平衡查验
2.2 MTHFR基因多态性与服用叶酸前后红细胞叶酸浓度的相关性
本组前期孕妈妈干涉前CT型均匀红细胞叶酸浓度（274.5±28.5）nmol/L，TT型均匀红细胞叶酸浓度（257.3±33.4）nmol/L，与CC型均匀红细胞叶酸浓度（297.2±31.3）nmol/L相比较，差异具有计算学含义（t1=8.152，P=0.015；t2=10.213，P=0.010）。口服400 μg叶酸1个月前后，CC型早孕受试者差异比较具有计算学含义（P<0.05），CT型、TT型差异无计算学含义（P>0.05）；口服800 μg叶酸1个月前后，CC型、CT型、TT型早孕受试者差异比较均具有计算学含义（P<0.05）。CC型早孕受试者口服400 μg叶酸1个月后均匀红细胞叶酸浓度与口服800 μg叶酸者相比较，差异无计算学含义（P>0.05）；CT型、TT型早孕受试者口服400 μg叶酸1个月后均匀红细胞叶酸浓度与口服800 μg叶酸者别离相比较，差异均具有计算学含义（P<0.05），详见表3。
3 评论
神经管缺点（neural tube defects，NTDs）是因神经管上皮的前期发作及分解紊乱而导致的一种最常见且后果严重的出世缺点变形，包含脊柱裂、无脑儿、脊髓脊膜或脑膜膨出、颅脊柱裂等临床类型，是引起天然流产、死胎、死产及新生儿逝世最重要要素[6]。现在NTDs发病机制尚不清楚，一般以为是环境与遗传要素一起效果的成果，当时的研讨热门是NTDs与同型半胱氨酸代谢相关性；近年来叶酸代谢途径中酶系统多态性与神经管缺点发作相关性研讨得到重视 [7]。
5，10-亚甲基四氢叶酸复原酶（5，10-methyl-netetrahydrofolate，MTHFR）属人同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）代谢途径进程中的要害酶，其主要效果是催化5，10-亚甲基四氢叶酸经复原反响改变5-甲基四氢叶酸的[8]。5-甲基四氢叶酸是叶酸的一种重要活性方式。而叶酸是蛋氨酸代谢中限速反响进程，5-甲基四氢叶酸可掉落活性甲基并转给同型半胱氨酸（Hcy），生成蛋氨酸。叶酸过低，则会引起蛋氨酸组成量的削减，导致血中同型半胱氨酸（Hcy）积存过多，这在孕前期阶段会搅扰神经管的闭合，然后发作神经管缺点性胎儿[9，10]。研讨发现，MTHFR基因的C677T骤变可导致的酶活性和热敏理性下降，使身体对低叶酸水平的耐受规模缩窄[11，12]。可是假如机体摄入很多的叶酸并且没有其他半胱氨酸代谢酶缺点存在时，因为酶活反响底物浓度添加，相同可以保持正常的Hcy代谢，MTHFR基因的C677T骤变则不会引起高Hcy血症，可是叶酸摄入缺乏时，MTHFR基因骤变则可导致高Hcy血症[13]。
尽管MTHFR基因骤变频率存在显着的区域、种族差异，但来自不同区域的大样本数据研讨均证明，母亲C677T骤变是导致NTD儿遗传风险的高危要素，MTHFR基因C677T型为子代发作NTD的风险要素之一[14]。咱们的研讨成果表明，前期孕妈妈CT型、TT型红细胞叶酸浓度相对较低，弥补较大剂量（800 μg）叶酸时可以有用地保持红细胞叶酸浓度，惯例剂量400 μg必定程度上不能满意MTHFR基因C677T型骤变孕妈妈的正常叶酸水平需求。
综上所述，针对育龄妇女展开MTHFR基因多态性检测，并用以辅导孕期口服弥补叶酸剂量的挑选，值得临床进一步研讨测验。
[参阅文献]
[1] 毕胜，潘尚哈，张昱，等. 叶酸、维生素B12，MTHFR基因及血浆同型半胱氨酸水平与Alzheimer病联系的研讨[J]. 我国现代医学杂志，2004，14（19）：15-18.
[2] 张海洋，张金华，张会敏，等. MTHFR基因多态性与脑卒中的相关性[J]. 我国老年学杂志，2012，32（4）：690-691.
[3] Weiner AS， Boyarskikh UA， Voronina EN，et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and methionine synthase A2756G polymorphisms influence on leukocyte genomic DNA methylation level[J]. Gene，2014，533（1）：168-172.
[4] 李军，史海龙，帖红莉，等. MTHFR基因多态性检测在神经管缺点干涉中的使用[J]. 我国优生优育，2008，14（4）：163-164.
[5] 贺宪民，张群，杨琦，等. 亚甲基四氢叶酸复原酶和甲硫氨酸组成酶复原酶基因多态性研讨[J]. 我国计划生育学杂志，2010，18（1）：13-18.
[6] 沈立萍，仇小强. 亚甲基四氢叶酸复原酶基因多态性、叶酸、同型半胱氨酸与神经管缺点的联系[J]. 中华流行病学杂志，2004，25（10）：908-910.
[7] Liu R， Geng P， Ma M， et al. MTHFR C677T polymorphism and migraine risk： A meta-analysis[J]. J Neurol Sci，2013，10： 8.
[8] 周媛，王莉，张军，等. 亚甲基四氢叶酸复原酶基因多态性与先天神经管缺点的联系[J]. 我国妇幼保健，2008， 23（22）：3105-3107.
[9] 卢庆彬，王志萍，宫蕊，等. 孕育神经管缺点儿的育龄妇女生命质量及相关要素[J]. 我国心理卫生杂志，2011， 25（3）：185-190.
[10] 马辰凯，江峰，孙莲萍，等. 亚甲基四氢叶酸脱氢酶G1958A多态性与神经管缺点易理性的meta剖析[J]. 临床儿科杂志，2013，（6）：565-569.
[11] 李桂华. 加强乡村育龄妇女弥补叶酸办理防备神经管缺点[J]. 我国医药导报，2013，10（2）：119-121，125.
[12] 徐霞，陈盛强，谢芳英，等. 广东汉族人N5，N10-亚甲基四氢叶酸复原酶基因多态性与冠心病的联系初探[J]. 我国底层医药，2005，12（6）：661-662.
[13] 周世媛，周继苹，王莉娜，等. MTHFR基因多态性与法洛四联症的相关性研讨[J]. 山东医药，2012，52（43）：1-3.
[14] 林茜，黄忆明. 孕妈妈维生素营养状况对胎儿生长发育的影响[J]. 我国现代医学杂志，2001，11（7）：50-51.
（收稿日期：2013-11-20）
