程磊++++邓玉华
[摘要] 肿瘤重生血管的生成是肿瘤成长、复发和搬运进程中不行短少的生物进程，因而，抗肿瘤血管生成是现在医治肿瘤的重要办法。跟着对中医药研讨的进一步深化，发现许多中药在抗肿瘤血管生成方面有显着效果。本文就现在研讨较多的活血药、清热药、攻毒药等三类具有抗肿瘤血管生成效果的中药作剖析和考虑。
[关键词] 肿瘤；抗血管生成；中药
[中图分类号] R285 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）07（a）-0187-05
在肿瘤的成长、复发及搬运进程中，肿瘤重生血管的生成起着非常重要的效果，一起其也是一个杂乱的生理病理进程。自1971年美国Folkman[1]提出“肿瘤血管依靠性假说”以来，人们对肿瘤血管生成的知道也逐步加深，肿瘤成长需求丰厚的血液供给，这就要求有新的血管生成和添加，一旦血管长入肿瘤，肿瘤的血液供给由弥散获取变为灌注，肿瘤成长的体积将难以操控。一起，在肿瘤搬运方面也相同依靠血管生成，因而，阻挠重生肿瘤血管的生成和损坏已有的肿瘤血管，然后堵截肿瘤的养分供给，起到按捺肿瘤成长和搬运的效果，已成为医治肿瘤的研讨热门。
1 中医学对肿瘤血管生成机制的知道
肿瘤属中医“瘸积”“岩”的领域。祖国传统中医理论以为肿瘤系正气缺乏、外邪侵袭致体内痰饮、血瘀等多种病理产品搏结而成。肿瘤血管生成归于中医学“络病”领域。中医“络”的概念在形状和功用上与现代医学的微血管与微循环概念类似。祖国医学以为，络脉是经络系统的分支，犹如网络，犬牙交错，广泛全身，内络五脏，外连肢节，具有贯穿表里上下、环流气血津液及渗灌脏腑安排等生理功用。正如《灵枢·经脉》所言：“经脉十二者，伏行分肉之间，深而不见，……诸脉之浮而常见者，皆络脉也。”肿瘤的微血管生成进程，即中医“久病入络”而构成络脉病变的进程。络脉的损害既是其病机演化进程的首要病理产品，又是其病变逐步深化、变生诸病导致病况进一步恶化的途径和必要条件。因而，针对肿瘤血管生成的医治应着力康复与流畅络脉至生理情况。关于肿瘤医治用药，即可在攻毒扶正之味的基础上佐以医治络病之药。近年来在中药抗肿瘤血管方面研讨标明活血药、清热药、攻毒药等三类中药使用及研讨较多。
2 三大类中药抗肿瘤血管生成的研讨
2.1 活血类
2.1.1 莪术 莪术具有活血化瘀、消积止痛的成效。莪术油和莪术醇都是从中药莪术中提取的有用成分。冯刚等[2]试验成果显现，莪术油对小鼠S180肉瘤有必定的按捺效果，对肿瘤微血管密度（microvessel density，MVD）均有显着的按捺效果，并可下降血管内皮成长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和碱性成纤维细胞成长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的表达。莪术可有用按捺血管内皮细胞的增殖和成管，温莪术还能促进细胞中一氧化氮（NO）和一氧化氮酶（NOS）的生成，也证明了莪术的抗肿瘤及抗血管生成效果[3]。唐渊等[4]试验发现，莪术醇和莪术油可能是经过按捺HepG2细胞环氧化酶2（COX-2）和血管内皮成长因子基因表达，诱导瘤细胞凋亡，削减肿瘤血管构成等机制而发挥抗肿瘤效果。
2.1.2 红花 红花具有活血通经、祛瘀止痛的成效。王文杰[5]试验证明必定浓度的红花水煎剂能够使肿瘤安排中血管散布削减，然后按捺瘤细胞割裂增殖。中剂量（每只老鼠0.3 g/d灌胃）的红花水煎剂能够显着削减肿瘤安排微血管生成，这可能是其按捺肿瘤成长的重要机制。羟基红花黄色素A是从红花中提取别离的，张前等[6]还证明羟基红花黄色素A对人胃癌细胞株（BGC803）影响下反常增殖人脐静脉内皮细胞（EVC304）成长的按捺效果，发现其对正常EVC304效果不显着，对反常增殖内皮细胞呈现出很强的按捺效果。张前等[7]使用鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）试验调查羟基红花黄色素A能显着按捺CAM重生血管生成，其效果机制之一是经过按捺碱性成纤维细胞成长因子bFGF、VEGF及血管内皮因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）flt1的mRNA表达来完成的，提示羟基红花黄色素A可能是很有潜力的血管生成按捺剂。
2.1.3 丹参 丹参具有活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈等成效，为常用的活血药。郑兰东等[8]研讨成果显现，丹参能够下降肝癌及癌周安排的VEGF水平。经丹参医治后的肿瘤细胞成长不良，细胞形状趋向良性分解，部分康复正常细胞的形状。由此证明，丹参对肿瘤细胞有较强的诱导分解效果，一起下降VEGF水平，按捺肿瘤血管的生成。丹参酮ⅡA是中药丹参的有用活性成分，最早用于心血管疾病，近年来发现具有显着的抗肿瘤效果。高丽等[9]发现丹参酮ⅡA能按捺乳腺癌细胞株MDA-MB-231细胞的体外血管生成拟态的构成和细胞增殖，并按捺体外管道构成和肿瘤细胞VEGF的mRNA表达。周利红[10]研讨标明，丹参酮ⅡA能够按捺人肠癌细胞增殖，丹参酮ⅡA对小鼠血清VEGF表达、MVD和坏死面积的影响呈剂量依靠联系。估测丹参酮ⅡA按捺肠癌血管生成的效果机制可能是经过调控肠癌细胞COX-2基因水平，下调VEGF的表达，按捺肠癌微血管生成。
2.1.4 姜黄 姜黄能够行气活血，通经止痛。姜黄素提取自中药姜黄，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等效果。黄东生等[11]的研讨标明姜黄素能经过下降VEGF和bFGF的表达水平，按捺S180肉瘤肿瘤血管构成。有研讨标明姜黄素可经过下降金属基质蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的活性、按捺VEGF的表达、促进血管生成按捺因子糖化蛋白G（TSP）的表达等多种途径按捺肿瘤血管生成[12]。Aggarwal等[13]挑选20种不同的姜黄类似物，显现姜黄素按捺肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）诱导的NF-κB活性效果最强。姜黄素还能按捺NF-κB调理基因如肿瘤坏死因子1（TNFR1）、TNFR2、NF-κB诱导激酶、IκB激酶复合物（IKK）和NF-κB p53亚单位。经过按捺IKK和TNF诱导的Akt活性来按捺NF-κB活性和NF-κB调理基因表达，以按捺肿瘤血管生成基因（VEGF、MMP-9和细胞黏附分子）。姜黄素还可经过阻断促割裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径下调COX-2的表达，然后按捺人肠内皮细胞的血管生成[14]。endprint
2.1.5 川芎 川芎辛散温通，功用活血祛瘀，临床使用甚广。川芎嗪为川芎首要有用成分之一。马军[15]研讨发现，川芎嗪可显着按捺裸鼠肿瘤重生血管的构成，川芎嗪能下调乳腺癌VEGF-A和VEGF-C的蛋白及mRNA的表达，可能是其按捺腺癌成长和血管生成的首要机制。李雷宇等[16]试验标明，与生理盐水组比较，川芎嗪中、高剂量组大肠癌sw620移植瘤的体积和质量显着减小，其瘤体内CD34、VEGF、HIF-1α的表达显着下降，提示川芎嗪能按捺大肠癌sw620裸鼠移植瘤的成长，其效果机制可能与改进肿瘤安排的乏氧情况、按捺肿瘤血管生成有关。Zou等[17]检测川芎嗪对人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的细胞毒效果，成果标明川芎嗪对HUVECs有显着的成长按捺效果。
2.2 清热类
2.2.1 白花蛇舌草 白花蛇舌草具有清热解毒、活血化瘀、利尿消肿和抗癌肿等成效，是自古以来医治癌肿常用的单味中药，临床首要用于医治肿瘤和炎性疾病[18]。刘岩等[19]的试验标明，白花蛇舌草提取物能够下调MMP-2及MMP-9的表达，按捺重生血管生成，起到抗肿瘤侵袭搬运效果。一起白花蛇舌草还能下调血管内皮细胞和结肠癌细胞VEGF的表达，对肿瘤血管的生成有显着的按捺效果[20]。肖云等[21]对白花蛇舌草的提取物进行了抗小鼠结直肠癌血管生成的研讨，发现白花蛇舌草中的槲皮素可显着下调肿瘤安排中VEGF的表达，熊果酸能按捺MMPs-2的表达，故白花蛇舌草抗结肠癌机制之一可能是经过下调肿瘤安排VEGF等促血管生成因子的表达，按捺MMP-2表达，下降其活性，阻挠血管基底膜和细胞基质的降解等途径按捺肿瘤血管的生成而完成的。
2.2.2 半枝莲 半枝莲具有清热解毒、散瘀活血之成效。半技莲黄酮化合物在体外具有按捺肿瘤细胞Survivin蛋白表达、促进PTEN蛋白表达的效果，其效果机制可能是经过下调Survivin，上调PTEN，按捺Survivin对VEGF的正调控，增强PTEN对VEGF的负调控，借以到达下调VEGF的表达，按捺肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，然后完成按捺肿瘤细胞搬迁和阻断肿瘤血管生成[22]。半枝莲黄酮类化合物c在体外具有按捺VEGF及MMP-2表达的效果，并按捺内皮细胞和肿瘤细胞对基底膜的黏附才能，其机制可能经过按捺肿瘤细胞黏附分子和其他促血管生成相关因子的表达，诱导肿瘤细胞及内皮细胞凋亡，按捺内皮细胞及肿瘤细胞的增殖然后阻断肿瘤血管生成，按捺肿瘤的远处搬运及侵袭[23]。
2.2.3 蒲公英 蒲公英具有清热解毒、利湿散结之成效。研讨显现蒲公英提取物大剂量组[200 mg/（kg·d）灌胃]干涉的裸鼠胶质瘤成长后期逐步趋缓，可能与蒲公英提取物对VEGF/VEGFR的按捺有关，然后减缓了在体裸小鼠胶质瘤肿瘤的成长，免疫安排化学成果相同显现VEGF/VEGFR 在蒲公英提取物大剂量组中表达显着下降，与对照组[生理盐水组50 mg/（kg·d）]及小剂量组[50 mg/（kg·d）]比较，差异有统计学含义，提示VEGF/VEGFR的表达可能遭到了按捺然后阻止了肿瘤重生血管的成长，削弱了肿瘤的血液供给[24]。
2.2.4 垂盆草 垂盆草具有清热解毒、消肿利尿、排脓生肌之成效。经过检测经不同浓度垂盆草醇提物处理后HepG2细胞中VEGF基因及蛋白表达量的改动，发现跟着药物浓度的添加，HepG2细胞VEGF的阳性表达率显着下降，阐明其能有用按捺HepG2细胞排泄VEGF，为垂盆草在体外的抗血管生成效果供给必定的试验依据[25]。
2.2.5 穿心莲 穿心莲具有清热解毒、凉血消肿、燥湿等成效。相关机制研讨标明，穿心莲内酯（AD）衍生物AD-2和AD-3能够显着下调S180小鼠血清中白细胞介素-1β（IL-1β）、前列腺素E2（PGE2）及诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表达，按捺肿瘤安排中NF-κB的核位移，然后按捺促肿瘤发生开展的NF-κB通路，一起AD-2、AD-3经过上调肿瘤微环境中基质金属蛋白酶-1按捺剂（TIMP-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达，发挥其抗血管重生、按捺肿瘤的成长及分散等抗肿瘤效果，并且无显着毒副效果[26]。
2.2.6 山慈菇 山慈菇为中医常用抗癌中药，《我国药典》2005年版收录了兰科植物中的杜鹃兰、独蒜兰及云南独蒜兰作为山慈菇的3种基原植物。Shim等[27]使用活性盯梢法发现从杜鹃兰假鳞茎的乙醇提取物中别离出5，7-dihydroxy-3-（3-hydroxy-4-methoxybenzyl）-6-methoxychromatt-4-one，不管在体外仍是在体内试验中都表现出很强的抗血管生成活性。在体外试验中，它对bFGF诱导的HUVECs增殖表现出较强的按捺效果，其活性巨细与剂量呈依靠联系。在提取物浓度为0.5 μmol/L时仍有按捺效果，而在没有bFGF存在的情况下，则不按捺HUVECs的增殖。一起该成分能够按捺bFGF诱导的HUVECs毛细血管的生成，按捺程度呈剂量依靠联系，且在任何浓度下都未表现出细胞毒性。在体内试验中，用该成分处理成长的CAM，依据浓度不同，则表现出不同程度的按捺毛细血管生成的效果。
2.2.7 其他 白头翁具有清热解毒、凉血止痢、燥湿杀虫之成效。朱丽晶等[28]发现白头翁醇提物在小鼠体内具有显着的肿瘤按捺效果，而在较低剂量（每只小鼠10 g/kg）时即可显着按捺MVD的生成。苦参具有清热燥湿、杀虫利尿之成效。苦参黄酮（kusheearpin D，KD）是一种从苦参中提取的新式黄酮类化合物。KD的抗血管生成效果可能与细胞周期阻滞于G2/M期以及按捺胞内H2O2的发生有关[29]。
2.3 攻毒类
2.3.1 蜈蚣 蜈蚣具有息风镇痉、攻毒散结、通络止痛等成效。现代药理研讨标明蜈蚣还具有抗真菌和抗肿瘤效果。有研讨显现，蜈蚣提取液能按捺裸鼠肝癌Bel-7404移植瘤[30]和裸鼠MCF-7人异位乳腺癌模型栽培瘤[31]的成长，其机制与按捺肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞凋亡有关。endprint
2.3.2 蟾酥 蟾酥具有解毒消肿、强心止痛等成效。现代研讨还广泛用于对癌症的医治。华蟾酥毒基又叫华蟾毒精，是蟾酥的首要活性单体之一，具有与蟾酥相类似的药理学活性。经图画剖析仪定量检测，8 nmol/L的华蟾酥毒基即可显着按捺毛细血管的生成[32]。王南瑶等[33]研讨发现华蟾酥毒基在体外能够按捺内皮细胞成长，在体表里均可下调血管内皮细胞成长因子和表皮细胞成长因子的表达。别的，华蟾酥毒基对鸡胚尿囊膜及裸鼠肝癌移植瘤重生血管构成也具有显着的按捺效果。
2.3.3 斑蝥 斑蝥具有攻毒蚀疮、逐瘀散结之成效。斑蝥中的有用成分是斑蝥素，可按捺细胞蛋白质的组成，影响细胞的成长分解，去甲斑蝥素（NCTD）是中药抗癌活性成分斑蝥素去除1，2位两个甲基组成而得，对常见肿瘤细胞的成长有按捺效果。范跃祖等[34]经过树立荷瘤裸鼠胆囊癌模型和胆囊癌GBC-SD细胞模型别离进行血管生成随机干涉试验，证明NCTD可有用按捺、损坏胆囊癌肿瘤血管生成，进而按捺胆囊癌的增殖与成长，其机制可能与NCTD诱导血管内皮细胞凋亡、直接损坏血管内皮细胞、下调血管生成因子VEGF、Ang-2和上调血管按捺因子TSP、TIMP2表达有关。余涛等[35]试验成果证明，NCTD能够按捺HUVECS的搬迁、黏赞同管腔构成，下调促血管生成蛋白、VEGFR、VE-cadherin的表达水平，对立促血管生成的细胞行为和要素，可能是其体内抗肿瘤血管的机制之一。林晓燕等[36]研讨证明NCTD能显着按捺CAM重生血管的生成，一起能按捺人乳腺癌MCF-7细胞鸡胚移植肿瘤的血管生成，以为其抗肿瘤效果与按捺肿瘤血管生成有关。
2.3.4 蝎毒 蝎毒作为一种传统中药，被使用于冠心病、心肌梗死、脑梗死、癌症等十多种疾病的医治。张月英等[37]以为，蝎毒多肽提取物可经过按捺前列腺癌细胞MMP-9蛋白及血管生成因子COX-2的表达而发挥其抗血管生成效果。张维东等[38]研讨报导蝎毒多肽提取物具有杰出的体内和体外抗肿瘤血管生成的活性，并借此按捺肿瘤的成长。
2.3.5 地鳖虫 地鳖虫具有破瘀血、续筋骨之成效。李穗晶[39]研讨标明，地鳖虫纤溶活性蛋白组分具有按捺血管生成的效果，可用于肿瘤医治。
2.3.6 壁虎 壁虎具有祛风活络、散结之成效，可用于医治食道癌、肠癌、原发性肝癌、肺癌等。刘菲等[40]试验证明壁虎可削减肿瘤小鼠VEGF、bFGF的表达，抗肿瘤血管生成，促进肿瘤细胞的凋亡。
3 评论
3.1 现在抗肿瘤血管生成研讨的缺乏之处
肿瘤血管生成是一个杂乱的多进程进程，是各种要素一起效果的成果。因而，对立肿瘤血管生成中药的研讨不该仅局限于某一个层面，而应从分子、细胞、安排、肿瘤模型甚或肿瘤搬运模型等不同层面进行其机制以及各信号通路的讨论，才是比较系统和科学的研讨办法。早年面的文献资料能够看出，前人在中药抗肿瘤血管生成方面虽做了很多的研讨作业，但多是证明其有抗血管生成的成效，多会集在药效学方面，而对其机制以及信号通路的研讨不行深化。而中药又具有多靶点、多层次的优势，其既可效果于相关的基因，也可效果于相应的蛋白及受体。因而，从中医药抗肿瘤血管生成的各个环节、各个层面进行深化研讨，和肿瘤血管的发病机制相结合，找到更立体、更全面的研讨办法。
3.2 应加强对中药复方的研讨
现在中药抗肿瘤血管生成的研讨大多会集在对单药及其有用成分单体的研讨，对中药复方的研讨较少，而中药复方恰恰表现了我国传统医学的全体观和辨证论治的特色和优势，是中医临床医治疾病最首要的办法和手法。从组分配伍方面讲：以抗肿瘤血管生成为例，假如某一处方具有此效应，在研讨此处方时应从组分配伍中首要找出对立血管生成起首要效果的组分，再找出对此首要效果有协同增效和减轻毒副效果的组分，进而强化其主效应并优化主效应的最佳剂量，然后对其机制进行深化讨论，这些作业仍需进行很多后续的研讨。因而，应加强对中药复方在抗肿瘤血管生成方面的深化研讨。
3.3 应寻觅适宜的抗血管生成动物模型
现在在血管重生研讨方面CAM模型是使用较多的，但其有一些缺乏之处：人体内环境与CAM模型有很大差异，血管生成物有必要植入绒毛尿膜囊使之诱导血管生成，不免发生人为要素诱导的血管生成。虽然CAM上肿瘤细胞存活率相对较高，但在CAM上传代，其成长方式和肿瘤细胞生物学特性是否现已改动，这些问题都有待进一步研讨。
中药单味药即包括各种成分，都可当作一个复方；中药复方由多种药味组成，而对每个复方进行药物加减，又生成新的处方，如此很多的药味和不同的组方方式，使这种研讨方式作业量大，因而寻觅并树立合理的药理模型显得十分必要。斑马鱼归于脊椎动物，是一种活体研讨系统，其具有以下长处[41-44]。①挑选周期短：斑马鱼的胚胎发育期短，一般24～30 h即可得到试验成果；②胚胎通明、易调查：斑马鱼从胚胎到幼鱼期是通明的，很简略调查其活体情况下药物效果情况；③样品用量少，且为活体动物试验：斑马鱼的胚胎很小，每次测定只需求很少数的样品，但所进行的试验却是活体动物试验；④用药简略：待测化合物能够直接溶于水中并分散到胚胎中，也可直接注射到胚胎；⑤与人类高相关性，挑选准确率高：现在现已广泛用于研讨人类疾病和高通量药物挑选。因而，斑马鱼是现在极为抱负的用于研讨中药单体及复方对血管生成影响的研讨模型。
4 定论
跟着中医药研讨的深化，其在抗肿瘤方面越来越多地遭到国际社会的重视，中药在抗肿瘤血管生成方面的成效，必将成为中医药医治肿瘤的一个重要手法。若将中医药研讨与现代分子生物学、细胞生物学、基因工程学和临床医学等学科彼此结合，一起讨论中医药抗肿瘤血管生成的机制，必将改进中医“效果切当，机制不明”的为难地步，这对开展中医药的现代化以及使中医走向国际化均有极其重要的含义。
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[1] Folkman J.Tumor angiogenesis：therapeutic implications[J].N Engl J Med，1971，285（21）：1182-1186.
[2] 冯刚，黄涛，卢宏达，等.莪术油注射液对小鼠移植性Sl80肉瘤血管构成的按捺效果[J].肿瘤研讨与临床，2005，17（4）：233.
[3] 冯海红.莪术三个不同种类抗卵巢癌理论及药效比较研讨初探[D].南京：南京中医药大学，2008.
[4] 唐渊，李晓辉.莪术提取物对肝癌细胞系HepG2的抗癌效果及机制研讨[J].中围药理学通报，2007，23（6）：790-794.
[5] 王文杰.红花水煎剂对肿瘤安排病理学改动及血管生成的影响[J].山西中医，2007，23（6）：59-60.
[6] 张前，张玮，解华.羟基红花黄色素A按捺胃癌细胞培养液影响内皮细胞增殖的试验研讨[J].中华中医药杂志（原我国医药学报），2006，21（增刊）：174-176.
[7] 张前，牛欣，金鸣，等.羟基红花黄色索A按捺重生血管构成的机制研讨[J].北京中医药大学学报，2004，27（3）：25-29.
[8] 郑兰东，夏荣龙，展鹏远，等.丹参对肝脏肿瘤开展的影响[J].医药论坛杂志，2005，26（11）：35-39.
[9] 高丽，徐长亮，何赘绵，等.丹参酮ⅡA对乳腺癌细胞株MDA-MB-231体外血管生成拟态的按捺效果[J].药学与临床研讨，2011，19（4）：315-317.
[10] 周利红.丹参酮ⅡA调控COX-2基因按捺结肠癌微血管生成的机制研讨[D].上海：上海中医药大学，2009.
[11] 黄冬生，张磊，邝浩斌.姜黄素对小鼠S180肉瘤肿瘤血管构成按捺效果研讨[J].现代医学，2009，9（5）：15-16.
[12] Shankar S，Ganapathy S，Chen Q，et al.Curcumin sensitizes TRAIL-resistant xenografts：molecular mechanisms of apoptosis，metastasis and angiogenesis[J].Mol Cancer，2008，7：16.
[13] Aggarwal S，Ichikawa H，Takada Y，et al.Curcumin （diferuloylmethane） down-regulates expression of cell proliferation and antiapoptotic and metastatic gene products through suppression of I {kappa} B {alpha} kinase and Akt activation[J].Mol Pharmacol，2006，69（1）：195-206.
[14] Binion DG，Otterson M F，Rafiee P，et al.Curcum in inhibits VEGF-mediated angiogenesis in human intestinal microvascular endothelial cells through COX-2 and MAPK inhibition[J].Gut，2008，57（11）：1509-1517.
[15] 马军.川芎嗪对乳腺癌的效果及机制的体内试验研讨[D].姑苏：姑苏大学，2012.
[16] 李雷宇，张俊华，张银旭，等.川芎嗪抗大肠癌sw620裸鼠移植瘤血管生成及抑瘤机制的试验研讨[J].东南大学学报，2010，29（5）：519-523.
[17] Zou Y，Jiang W，Chiou GC，et al.Effect of tranmethylpyrazine on rat experimental choroidal neovascularization in vivo and endothe lial cell cultures in vitro[J].Curr Eye Res，2007，32（1）：71-75.
[18] 陈秀珍，朱大诚，王艳辉.白花蛇舌草药理效果及临床使用研讨新发展[J].中药材，2009，32（1）：157-161.
[19] 刘岩，张春阳，张大田，等.白花蛇舌草提取物诱导人肾癌GRC-1细胞凋亡及按捺血管生成的试验研讨[J].山东医药，2011，51（8）：97-98.
[20] Lin J，Wei L，Xu W，et al.Effect of Hedyotis Diffusa Willd extract on tumor angiogenesis[J].Mol Med Report，2011，4（6）：1283-1288.
[21] 肖云，伍治平，金从国，等.白花蛇舌草提取物抗小鼠结直肠癌血管生成的试验研讨[J].昆明医科大学学报，2013，34（10）：53-57.
[22] 王笑娜，卜平.半枝莲黄酮化合物调控胃癌细胞Survivin、PTEN蛋白表达的试验研讨[D].扬州：扬州大学，2010.
[23] 李瑶瑶，卜平.半枝莲黄酮类化合物按捺肿瘤细胞搬运与基底膜黏附的试验研讨[D].扬州：扬州大学，2008.
[24] 黄小平，刘刚，汪佳，等.蒲公英对荷胶质瘤裸小鼠的抑瘤机制讨论[J].我国医疗前沿，2013，8（11）：15-16 .
[25] 黄丹丹，张伟云.垂盆草醇提物对人肝癌细胞HepG2的按捺效果及其机制初探[J].东南大学学报（医学版）2009，28（4）：302-306.endprint
[26] 董瑞静.新式穿心莲内酯衍生物抗肿瘤效果及其机制研讨——调理肿瘤微环境[D].郑州：郑州大学，2011.
[27] Shim JS，Kim JH，Lee J，et al.Anti-angiogenic activity of a homoisoflavanone from Cremastra，appendiculata[J].Planta Med，2004，70（2）：171-173.
[28] 朱丽晶，钱晓萍，李敏.白头翁醇提物抗荷瘤鼠肿瘤血管生成效果的试验研讨[J].现代肿瘤医学，2011，19（12）：2382-2385.
[29] 蒲丽平.苦参黄酮Kusheearpin D的抗血管生成效果及自由基相关机制研讨[D].兰州：兰州大学，2010.
[30] 刘细平.蜈蚣提取液医治肝细胞肝癌的试验研讨[D].长沙：中南大学，2007.
[31] 卢云峰.蜈蚣提取液医治乳腺癌的动物试验研讨[D].长沙：中南大学，2008.
[32] 张建国，苏永华.华蟾酥毒基药理效果及剂型研讨发展[J].浙江中医药大学学报，2009，33（4）：608-610.
[33] 王南瑶，李苏宜，赵伟，等.华蟾素联合三氧化二砷按捺鸡胚尿囊膜血管生成的试验研讨[J].临床肿瘤学杂志，2006，11（7）：494-496.
[34] 范跃祖，陈春球，赵泽明，等.去甲斑蝥素对胆囊癌肿瘤血管生成的效果及机制研讨[J].中华医学杂志，2006，86（10）：693-699.
[35] 余涛，刘曼曼，李丹.去甲斑蝥素对人脐静脉内皮细胞搬迁、黏附、管腔构成才能及血管内皮成长因子受体、内皮细胞钙黏着蛋白表达的影响[J].我国癌症杂志，2012，22（3）：232-235.
[36] 林晓燕，宋平和，胡赟宏.去甲斑蝥素对人乳腺癌血管生成的按捺效果[J].我国癌症杂志，2007，17（11）：847-850.
[37] 张月英，张维东，贾青，等.蝎毒多肽提取物按捺DU-145细胞COX-2和MMP-9表达的研讨[J].现代生物医学发展，2006，6（5）：8-10.
[38] 张维东，崔亚洲，姚成芳，等.蝎毒多肽提取物抗肿瘤血管生成效果的试验研讨[J].我国药理学通报，2005，21（6）：708-710.
[39] 李穗晶.地鳖纤溶活性蛋白（EFP）别离纯化、红外光谱剖析及按捺鸡胚尿囊膜（CAM）血管生成的研讨[D].广州：广东工业大学，2009.
[40] 刘菲，王建刚，席守民，等.中药壁虎抗肿瘤效果的试验研讨[J].时珍国医国药，2008，19（4）：957-959.
[41] Lessman CA.The developing zebrafish （Danio rerio）：a vertebrate model for high-throughput screening of chemical libraries[J].Birth Defects Res C Embryo Today，2011，93（3）：268-280.
[42] Delvecchio C，Tiefenbach J，Krause HM.The zebrafish：a powerful platform for in vivo，HTS drug discovery[J].Assay Drug Dev Technol，2011，9（4）：354-361.
[43] Lieschke GJ，Currie PD.Animal models of human disease：zebrafish swim into view[J].Nat Rev Genet，2007，8（5）：353-367.
[44] Berghmans S，Butler P，Goldsmith P，et al.Zebrafish based assays for the assessment of cardiac，visual and gut function-potential safety screens for early drug discovery[J].J Pharmacol Toxicol Methods，2008，58（1）：59-68.
（收稿日期：2014-04-16 本文修改：郭静娟）endprint
