张丽娜 汪园园 邱超平
[摘要]意图 探討及体系性点评康艾打针联合FOLFIRI化疗计划医治结直肠癌的临床效果及安全性。办法 计算机检索Pubmed，the Cochrane Library，SCI，CNKI，VIP，CBM，Wan Fang Database，检索时刻到2016年8月10日。搜集康艾打针液联合FOLFIRI化疗计划运用于结直肠癌的临床随机对照研讨，各研讨间有用率、生计质量改进率、不良反响相关数据相加组合，比照、剖析两药联合组与单用FOLFIRI计划组的效果差异。由两名研讨者别离依照归入和扫除规范独立查找挑选文献、提取材料，选用Revman 5.0软件进行Meta剖析。成果 共归入4项研讨，触及患者299名。Meta剖析成果显现，康艾打针液联合FOLFIRI化疗计划（联合组）与单纯FOLFIRI化疗计划组医治后的有用率差异有计算学含义（P<0.01；OR=1.82，95%CI=1.16～2.87）；联合组对结直肠癌的日子质量改进率，与单纯FOLFIRI计划比较，差异有计算学含义（P<0.01；OR=2.32，95%CI=1.33～4.07）；联合组患者白细胞削减发作率显着低于单纯FOLFIRI化疗计划组，差异有计算学含义（P<0.01；OR=51.46，95%CI=10.36～255.67）；联合组患者厌恶吐逆发作率显着低于单纯FOLFIRI化疗计划组，差异有计算学含义（P<0.01；OR=0.33，95%CI=0.15～0.73），而血小板下降、肝肾功能危害、腹泻方面两组差异均无计算学含义（P>0.05）。定论 在医治中晚期结直肠癌效果及削减不良反响方面，康艾打针液联合FOLFIRI化疗计划优于单纯FOLFIRI化疗计划。
[关键词]康艾打针液；FOLFIRI；结直肠癌；Meta剖析
[中图分类号] R735.3+4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）05（a）-0004-06
[Abstract]Objective To discuss and systematically evaluate the clinical effect and safety of Kangai Injection combined with FOLFIRI for the treatment of colorectal cancer.Methods Pubmed，the Cochrane Library，SCI，CNKI，VIP，CBM，Wan Fang Database were searched using computer.August 10，2016 was search deadline. Clinical randomized controlled study of Kangai Injection combined with FOLFIRI chemotherapy plan applied in colorectal cancer was collected，and the effective rate，the improvement rate of quality of life and adverse reaction related data among the studies were added and combined.Differences of curative effect of two drug combination group and single FOLFIRI group were compared and analyzed.According to the inclusion and exclusion criteria，two researchers independently selected and searched the literature，extracted the data and Meta analysis was conducted using Revman 5.0 software.Results A total of 4 studies were included involving 299 patients.Meta analysis results showed that there was a statistical difference of the effective rate between the Kangai Injection combined with FOLFIRI chemotherapy plan （the combined group） and single FOLFIRI chemotherapy plan group after treatment （P<0.01；OR=1.82，95%CI=1.16-2.87）.There was a statistical difference of the improvement rate of quality of life between the combined group and single FOLFIRI plan （P<0.01；OR=2.32，95%CI=1.33-4.07）.The incidence rate of white blood cell reduction in the combination group was statistically significant lower than that of the single FOLFIRI chemotherapy plan group，and there was a statistical difference （P<0.01；OR=51.46，95%CI=10.36-255.67）.The incidence rate of nausea and vomiting in the combination group was statistically significant lower than that of the FOLFIRI chemotherapy group and there was a statistical difference （P<0.01；OR=0.33，95%CI=0.15-0.73）.There was no significant difference between the two groups in the aspects of platelet reduction，liver and renal function damage and diarrhea （P>0.05）.Conclusion Kangai Injection combined with FOLFIRI chemotherapy plan is better than single FOLFIRI chemotherapy plan in the aspects of effect for treating advanced colorectal cancer and reducing the adverse reaction.
[Key words]Kangai Injection；FOLFIRI；Colorectal cancer；Meta-analysis
结肠癌是胃肠道常见的恶性肿瘤，发病率也在逐年升高，其发病率在国际恶性肿瘤中居第三位，给患者生计期及日子质量形成极大的影响，亦给家庭和社会带来沉重负担[1]。前期常因无显着症状或症状细微而简略被忽视，发现时往往已是中晚期。医治方面，关于可切除的非搬运性结肠癌，手术仍是最有用的医治办法；放疗和靶向医治在合作手术和化疗方面发挥其效果；化疗作为内科医治结直肠癌的最首要手法，关于部分分期较晚的患者术前可予新辅佐化疗减小肿瘤负荷，进步肿瘤的手术彻底切除率。化疗应在术后尽早开端，研讨标明辅佐化疗每推迟4周，总生计就下降14%[2]，手术前新辅佐化疗可在必定程度上缩小手术规模，削减术后复发及伤口过大危险。关于术后复发或搬运等状况不能手术切除的肿瘤患者，亦可经过化疗安稳肿瘤的成长，进步生计质量，争夺长时刻“人瘤共存”。FOLFOX计划与FOLFIRI（folinic acid fluorouracil oxaliplatin）计划（伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙）是现在结直肠癌的一线化疗的代表计划，病程开展后交换作为二线医治计划[3]。免疫医治是指经过进步机体本身免疫反响消除或推迟肿瘤[1]。中药合作化疗药物运用，机制杂乱尚不十分清晰，有观念考虑与调理免疫体系有关，从免疫医治视点发挥抗肿瘤效果，削减化疗药物运用量，减轻药物副效果，进步机体免疫力，发挥“增效减毒”效果[4-9]。本研讨从“增效减毒”视点评论中药康艾打针液合作规范化疗计划FOLFIRI运用于结直肠癌患者，是否较独自运用化疗计划有清晰优势，从抗肿瘤效能、对日子质量的改进以及从对副效果的改进三个方面进行比照、点评和判别。本研讨以循证医学为辅导[10-14]，搜集康艾打针液联合FOLFIRI化疗计划医治结直肠癌的临床随机对照试验提取相关数据进行兼并及进一步体系点评，现报导如下。
1材料与办法
1.1文献检索
计算机检索英文数据库Pubmed，the Cochrane Library，SCI；中文数据库我国知网，维普，CBM，万方，2016年8月10日为检索截止时刻，人类是仅有研讨目标，中文和英文为约束言语。英文检索以“kangai injection” “colorectal cancer” “FOLFIRI”为检索词，中文检索以“康艾打针液”“结直肠癌”“FOLFIRI”为检索词。信息提取表是提早规划的，摘取关于有用率、生计质量改进率、不良反响等相关数据信息，检索文献由两名研讨者独立完结，经过标题及摘要点评文献的契合归入和扫除规范，当呈现标题及摘要很难判别的状况查阅全文进行断定，当发作定见不一致时请第三方裁决。
1.2归入规范与扫除规范
1.2.1归入规范 ①临床随机对照试验；②结直肠癌经印象学或病理确诊的，TNM分期在Ⅱ期及以上；③不约束患者的年纪、性别、种族、文明、病理类型等；④估计生计期在3个月以上；⑤血常规、肝肾功能及心电图均未见显着反常，无消化道不适等化疗禁忌证。
1.2.2扫除规范 ①单纯病例研讨、总述、病例报导、动物试验、述评、二次研讨等文献；②信息不完整或重复宣布的文献；③原位癌不在结直肠；④估计生计期在3个月以下；⑤血常规、肝肾功能及心电图医治前已有显着反常、严峻消化道症状等化疗禁忌证。
1.3 材料提取
两名研讨员独立进行材料提取，定见不一致时由第三方裁决。提取信息触及：①标题、宣布年份、作者、来历杂志等文献的一般信息；②年纪、性别、干涉办法、TNM分期、病理类型；③结局点评目标；④不良反响点评目标；⑤质量点评相關目标。
1.4质量点评
对归入的文献进行办法学的质量点评，依据Cochrane协作网上的偏倚危险点评规范[15]。两位点评员依照相同的办法独立作业，对契合归入规范的文献进行盲法、随机办法、分配躲藏及失访或退出四方面进行质量点评，第三方裁决的机遇是两位点评员定见不一致时。四方面皆为“正确/充沛”的，发作偏倚的可能性最小，则质量为“A”；有1项/1项以上未描绘为不清楚，有发作偏倚的中度可能性，则质量为“B”；有1项/1项以上未运用或不正确，有发作偏倚的高度可能性，则质量为“C”。
1.5 计算学剖析
进行Meta剖析选用的计算软件是Cochrane协作网的Revman 5.0。选用OR及95%CI作为兼并效应量，异质性查验选用I2计算量和Q查验，若P>0.1或I2<50%则标明各研讨之间没有异质性，挑选固定效应模型做兼并剖析，反之挑选随机效应模型。选用Egger回归法、Begg秩相关法对宣布偏倚进行查验（P<0.05则标明存在宣布偏倚）。
2 成果
2.1 检索成果
本研讨共检索出相关文献61篇，皆为中文文献，运用EndNote软件查重删掉3篇，经过阅览文献的标题和摘要，开始筛出文献28篇，经过阅览全文，扫除内容不相契合的24篇文献，终究归入文献有4篇[16-19]，共触及结直肠癌患者299例。
2.2 归入研讨的质量点评
随机区组挑选了归入的文献研讨中有4项进行[16-19]，随机分组办法方面有3项做了简略描绘[17-19]； 研讨者基本状况方面有3项做了描绘[16-17，19]；盲法和分配躲藏在所有研讨中均未论述；失访及退出人数在所有研讨均未阐明（表1）。
2.3 Meta 剖析成果
2.3.1 有用率 归入的4项研讨均报导了有用率[16-19]，兼并剖析成果显现，联合组共有患者150例，各研讨间无显着异质性（P=0.59，I2 =0%）， Meta剖析成果显现， 联合组对结直肠癌的效果，与单纯运用FOLFIRI计划比较，差异有计算学含义（P<0.01；OR=1.82，95%CI=1.16～2.87）（图1）。
2.3.2 日子质量改进率 日子质量改变在归入的3项研讨中有报导[16，18-19]，兼并剖析成果标明：康艾打针液+FOLFIRI计划组共有患者105例，各研讨间无显着异质性（P=0.59， I2=0%）。Meta剖析成果显现，康艾打针液+FOLFIRI计划对结直肠癌的日子质量改进率，与单纯运用FOLFIRI计划比较，差异有计算学含义（P<0.01；OR=2.32，95%CI=1.33～4.07）（图 2）。
2.3.3 不良反响 ①白细胞减低：归入的3项研讨[16，18-19]报导了白细胞削减状况，Meta 剖析成果显现，康艾打针液+FOLFIRI组患者白细胞削减发作率显着低于单纯运用FOLFIRI化疗计划组，差异有计算学含义（P<0.01；OR=51.46，95%CI=10.36～255.67）（图3-a）；②血小板减低：归入的2项研讨[17-18]报导了血小板减低状况，Meta 剖析成果显现，康艾打针液+FOLFIRI组患者血小板减低发作率显着低于单纯运用FOLFIRI化疗计划组，差异无计算学含义（P>0.05；OR=1.67，95%CI =0.77～3.65）（图3-b）；③肝功能危害：归入的3项研讨[17-19]报导了肝功能危害状况，Meta剖析成果显现，康艾打针液+FOLFIRI组患者肝功能危害发作率显着低于单纯运用FOLFIRI化疗计划组，差异无计算学含义（P>0.05；OR=0.71，95%CI=0.23～2.26）（图3-c）；④肾功能危害：归入的2项研讨[16，19]报导了肾功能危害状况，Meta 剖析成果显现，康艾打针液+FOLFIRI组患者肾功能危害发作率显着低于单纯运用FOLFIRI化疗计划组，差异无计算学含义（P>0.05；OR=0.99， 95%CI=0.31～3.20）（图3-d）；⑤厌恶吐逆：归入的4项研讨[16-19]均报导了厌恶吐逆状况，Meta 剖析成果显现，康艾打针液+FOLFIRI组患者肾厌恶吐逆发作率显着低于单纯运用FOLFIRI化疗计划组，差异有计算学含义（P<0.01；OR=0.33，95%CI=0.15～0.73）（图3-e）；⑥腹泻：腹泻在归入的3项研讨中做了报导[17-19]，Meta剖析成果标明，单纯运用FOLFIRI化疗计划组患者腹泻发作率低于康艾打针液+FOLFIRI组，但差异无计算学含义（P>0.01；OR=0.6，95%CI=0.30～1.21）（图3-f）。
2.4宣布偏倚剖析
挑选漏斗图对归入的研讨文献进行有用率、日子质量改进和多种副效果状况进行剖析，成果标明漏斗图相对对称，标明归入的研讨文献宣布偏倚较小。
3 评论
化疗是中晚期结直肠癌的首要医治手法，FOLFIRI与FOLFOX计划均作为结直肠癌患者可耐受化疗的一线经典医治计划，病况开展后交换作为二线化疗计划[3]，虽然较其他二线化疗计划具有其显着优势，但是医生在临床运用中仍不可避免地遭受不良反响的困扰，如骨髓按捺、肝肾功能危害、消化道剧烈反响等，常常约束化疗的剂量、强度和进程，因而，关于一种相对安全温文的天然成分的药物合作此化疗计划运用以进步抗肿瘤效果的一起减轻副效果的研讨对错常有必要和有临床含义的。
本课题组一向致力于中药活性成分与传统抗癌西药的相互效果的研讨，已构建并完善联合用药的点评与研讨渠道，在本研讨之前，咱们课题组一向进行的是体内、外试验，在多种肿瘤细胞株及裸鼠上评论了中药单体与经典的抗肿瘤西药（如阿霉素）的联合效应，发现多种具有抗肿瘤活性的中药单体与传统化疗药在多种肿瘤细胞株上小剂量协同运用均有“增效减毒”的联合效应。咱们课题组也发现源自植物的抗肿瘤活性成分，其单药的抗癌活性及特性，并不比现有的抗肿瘤西药更具优势，乃至抗肿瘤效果显着比化疗药物弱，但抗肿瘤中药单体能够在确保抗肿瘤效应的前提下，削减化疗药的运用剂量，然后削减化疗毒副效果发作率，源自植物的抗肿瘤活性成分，其抗肿瘤的优势，好像应该在联合用药上，这与传统的对源自植物的抗肿瘤活性成分的知道有差异。本研讨在已有细胞及动物试验的基础上，测验运用循证医学的Meta剖析办法开始评论临床上两类药物的联合效应。
本研讨中Meta剖析成果显现，康艾打针液合作FOLFIRI化疗计划运用，能够协同发挥抗肿瘤效果，或者说在相同发挥抗肿瘤效果的前提下能够削减化疗药物的运用，削减其带来的副效果，下降对化疗药物的耐药性，进步化疗耐受及日子质量。但本文存在必定的局限性：①关于不良反响部分，厌恶吐逆体现常与腹泻症状并发，关于一起呈现两者症状的状况怎样判别归属无法考证及追溯，但无疑不同的研讨，不同的研讨者會存在不同的考虑、操作办法及成果，因而关于这部分成果有理由置疑，乃至厌恶吐逆与腹泻分隔剖析总结是否合理也值得琢磨，限于原始文献厌恶吐逆与腹泻分隔描绘，因而本研讨中考虑将厌恶吐逆与腹泻兼并剖析十分困难且极易呈现数据失真，因而只能被迫挑选将厌恶吐逆与腹泻别离剖析；②归入的文献均为国内正式宣布的文献，而且归入研讨的文献数量较少，存在必定的宣布偏倚危险，且亦有文献质量不高嫌疑，但现在国际上关于中药与化疗药联合运用的相关研讨不多，而康艾打针液与FOLFIRI化疗计划联合运用的文章更是没有，这提示咱们下一步可测验评论其他常用抗肿瘤中药与其他化疗计划联合运用的“增效减毒”效果，尽可能扩展样本量以及愈加谨慎的规划总结出具有必定规律性和有临床辅导含义的内容。
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（收稿日期：2017-02-23 本文修改：许俊琴）
