刘丹 李晶晶
[摘要]复发性流产（RSA）一般指与同一爱人在孕20周前接连发作2次或2次以上的天然流产，是妊娠期最常见的并发症之一。其病因首要包含染色体、解剖结构、内排泄、感染、遗传要素、免疫要素和血栓前状况等，但挨近50%～80%的复发性流产患者病因没有清晰，现在较多学者以为不明原因的RSA与免疫要素亲近相关。本文经过对免疫要素的发作机制和医治开展进行总述，为URSA的医治供给新思路。
[关键词]复发性流产；免疫；发作机制；医治
[中图分类号] R714.21 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）07（b）-0017-03
[Abstract]Recurrent abortion is generally refers to with the same mate in 20 pregnant weeks ago continuous 2 times or more than 2 times of spontaneous abortion，is one of the most common complications of pregnancy.Etiology mainly includes the chromosomes，anatomical structure， endocrine，infection，genetic factors，immune factors and thrombosis before state，but close to 50%-80%the patients with recurrent abortion etiology has not been clear，now think more unexplained RSA is closely related to immune factors.This article through to the mechanism of immune factors and treatment progress were reviewed，provide new way for the treatment of URSA.
[Key words]Recurrent spontaneous abortion；Immunity；Etiology；Therapy
复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）即重复性天然流产，一般指与同一爱人在孕20周前接连发作2次或2次以上的天然流产。流行病学调查结果显现育龄妇女接连发作两次流产后再次成功妊娠的概率约为75%。接连三次约为70%，四次以上的成功率仅为50%[1]，是妊娠期最常见的并发症之一。
复发性流产的病因较多，包含染色体、解剖结构、内排泄、感染、遗传要素、免疫要素和血栓前状况等，但50%～80%[2]的复发性流产患者病因没有清晰，即不明原因的复发性流产（URSA）。现在较多研讨以为URSA的发作与免疫要素联系较亲近，首要是因为母体自身对胎儿带着的来自父方的异种抗原的免疫耐受格式被打破，并由此发作的免疫进犯所造成的。以下对同种免疫要素介导的RSA的发作机制及医治开展进行总述。
1发作机制
1.1关闭抗体
关闭抗体理论由母胎之间的同种免疫理论开展而来，是人类白细胞抗原（HLA）、滋养层及淋巴细胞穿插反响抗原（TLX）等影响母体免疫系统，所发作的一类IgG型抗体[3]。近年来研讨以为关闭抗体的缺少是导致URSA的重要要素之一[4]，其首要作用是关闭母体的T淋巴细胞等对胚胎抗原的免疫进犯，进而构成母体对胚胎抗原的免疫耐受。有研讨标明复发性流产患者的TLX抗独特性抗体水黎明顯低于正常妊娠者[5]。
1.2 白细胞抗原
已知的人类白细胞抗原包含G、E和F，与机体免疫应对的发作联系亲近，一起在承受胎儿这种半同种移植体时发作协同作用。HLA-E抗原坐落第六号染色体多臂，分为Ⅰ类，Ⅱ类和Ⅲ类，其间Ⅱ类的HLA-DR、HLA-DQ抗原及其抗体与妊娠期母胎之间的免疫耐受有亲近联系，因为基因的复杂多变性，通常情况下，HLA的个别相容性极差，但在孕期时由胚胎带来的父系HLA-DR、HLA-DQ抗原可使母体发作一类特异性抗体（MLR-Bf），首要作用在于按捺母体对胚胎的免疫应对。而重复流产的患者，母胎的HLA抗原相容性显着增高，然后导致MLR-Bf的削减而呈现细胞毒性对胚胎的杀伤作用[6]；有研讨标明，HLA-G的表达下调，也会促进免疫细胞发挥杀伤作用，终究导致重复呈现的天然流产[7-8]，王小红等[9]研讨发现子痫患者前期胎盘安排HLA-G的表达显着下降，可能导致胎盘的着床和供血缺少。一起HLA-G在调理Th1/Th2细胞因子的平衡方面具有重要作用[10]。
1.3 Th1/Th2细胞因子
人体的细胞免疫和体液免疫可经过免疫细胞排泄的细胞因子来调理，而人体免疫反响的成功发作与Th1/Th2细胞因子的平衡联系亲近。Th1以排泄IL-2，IFN-γ及TNF-α、TNF-β、IL-12等细胞因子介导免疫杀伤作用，Th2首要排泄IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及IL-13等细胞因子介导B淋巴细胞抗体的生成。Romagnani[11]研讨发现，Th1的份额及活性上升在同种免疫要素介导的复发性流产中存在重要含义。当妊娠发作时[12-13]，正常孕妈妈的母胎界面首要表达Th2，增强母胎之间免疫耐受的一起按捺Th1对胚胎滋养层细胞的细胞毒作用，防止免疫损害和胚胎丢掉；而RSA患者的母胎界面首要表达Th1，对胎儿呈现免疫反响和部分炎症反响，直接或直接的损害着胚胎的着床和成长。
1.4细胞凋亡
细胞凋亡首要指母胎界面存在凋亡因子Fas与其配体FasL、TRAL与其受体TRAL-R相结合等介导细胞凋亡的进程。细胞凋亡添加可能是RSA发作的一个重要病理进程。研讨发现，复发性流产的患者Fas/Fasl凋亡机制发作反常，Fasl表达下降，无法使外周血中的淋巴细胞凋亡，然后对胚胎发起免疫进犯而导致流产[14]。亦有文献标明Th17细胞亚群排泄的肿瘤坏死因子α（tumornecrosis factor α，TNF-α）经过与其受体TNFR结合，进而激活PI3K/Akt信号通路[15]，诱导按捺细胞的凋亡，发作母胎之间的炎性排挤反响而导致流产。别的，杜宏英等[16]研讨显现，URSA患者绒毛安排中miR-155呈低表达，miR-155可能经过调理凋亡分子的表达参加复发性流产的发作和开展。
1.5 NK细胞
NK细胞作为一类独立的淋巴细胞，存在于外周血中，随血液循环至全身，无需致敏抗原介导即可直接杀伤靶细胞，首要分为CD56+、CD56-和CD56+、CD56+两种亚型，妊娠期时母体外周血中NK细胞表达以CD56+、CD56-为主，首要杀伤反常细胞；而蜕膜中的NK细胞则以CD56+、CD56+为主，首要经过排泄细胞因子和成长因子，诱导部分免疫按捺反响，发动免疫维护机制。有研讨标明，NK细胞的功用和数量反常是导致复发性流产的重要原因之一[17]。Emmer等[18]研讨标明，妊娠前RSA患者和正常组比照NK细胞的数量和毒性附近，但RSA患者在孕前期NK细胞CD56+、CD16+数量上升，CD56+、CD16-数量削减。林其德[19]研讨标明，蜕膜安排中CD56+、CD56+的数量与RSA的发作危险成正相关，Matsubayashi等[20]亦证明晰妊娠的成功率与母体外周血中NK 细胞的杀伤活性成负相关。
1.6其他
别的，有研讨标明血管内皮因子、抗甲状腺抗体、叶酸代谢酶基因突变及来自父方的精子遗传物质的反常等要素均可导致复发性流产的发作，但机制没有彻底清晰。
2医治
2.1自动免疫医治
自动免疫疗法医治同种免疫型RSA现在没有有一个一致的规范，包含医治的剂量、次数和时刻等，但办法根本相似。因为运用淋巴细胞办法简洁、副作用少，现在大都研讨中心均运用淋巴细胞进行自动免疫的医治和研讨，淋巴细胞免疫医治[21]是指使用第三方无血缘联系的淋巴细胞，诱导母体发作满足水平的BA，以到达对胚胎免疫维护的意图。罗晓红等[22]经过对重复天然流产患者免疫医治前后关闭抗体改变的研讨标明晰淋巴细胞自动免疫医治能进步RSA患者IgG抗体的阳性率及再次妊娠的成功率；刘晓芹等[23]研讨标明免疫要素导致的复发性流产患者中关闭抗体阴性率较高，给予淋巴细胞自动免疫医治安全性高，而且关闭抗体阳性率较高；郭碧辉[24]研讨显现淋巴细胞的自动免疫医治，可以进步复发性流产患者的妊娠率，并对改进Th1/Th2的平衡有重要作用。
2.2中医药医治
周艳敏[25]研讨显现补肾活血方对进步复发性流产患者的关闭抗体水平，促进关闭抗体阳性转化方面与西医自动免疫医治比较没有差异。金丽华等[26]研讨标明补中益气汤关于进步患者的BE-A b1、BE-A b2作用显着，且补中益气汤与淋巴细胞体外诱生免疫疗法医治RSA患者的临床作用附近。中医药医治由免疫要素导致的复发性流产作用显着，且医治办法简洁无痛苦，未来远景较好。
2.3联合医治
越来越多的研讨显现，多种手法联合淋巴细胞医治能获得更好的作用。陆元庆等[27]经过IVIG联合LIT医治复发性流产，较独自使用IVIG能更有用地改进体内免疫状况，进步妊娠成功率；孙晶[28]研讨标明中药补肾健脾法联合免疫疗法较单一免疫疗法能更有用影响RSA患者发作关闭抗体，显着进步妊娠成功率。陈延斌等[29]研讨标明自动免疫医治联合地屈孕酮片医治作用显着优于单纯自动免疫医治，并可以有用阻挠BA阴性所造成的RSA的发作。
3小结
重复性天然流产给患者及其家族均带来极大的伤口，跟着生殖免疫学的飞速發展，近年研讨以为，大大都URSA是由免疫功用反常引起[30]，但对其发病机制的研讨及医治测验仍是本范畴的难点和热门，跟着中医药的开展，运用中医药手法医治URSA成为新的方向，从既往研讨来看，运用中医药辨证论治是否可以发挥更好的作用值得咱们进一步去研讨。
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（收稿日期：2017-04-19 本文修改：崔建中）
