赵丹瑞 任周新 李建生
[摘要]肺动脉高压（PAH）是肺血管损坏性疾病，具有致命性且预后较差的特色，现在尚不能彻底治好。该疾病的首要致病要素是肺动脉血管滑润肌介质的增厚平和滑肌细胞进入血管内膜的侵入性增殖。这种反常增殖导致脉管肥壮，肺血管阻力和肺动脉压继续升高。且TGFβ1/BMP信号通路是调理肺动脉高压的肺动脉血管重构的重要信号传导途径，通路中触及的多个要害靶点成为药物研讨、临床医治或病理机制研讨的常用靶点。因而，本文依据TGFβ1/BMP信号通路，从血管滑润肌细胞增殖调控的视点对PAH的病理生理的影响及机制造一总述。
[要害词]肺动脉高压；肺动脉滑润肌细胞；肺血管重构；TGFβ1/BMP信号通路
[中图分类号] R575.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）4（c）-0025-05
Effect of TGFβ1/BMP on pulmonary arterial hypertension induced by vascular smooth muscle cell proliferation
ZHAO Dan-rui1 REN Zhou-xin2▲ LI Jian-sheng2
1.School of Basic Medical Sciences，He′nan University of Traditional Chinese Medicine，He′nan Province，Zhengzhou 450046，China；2.Collaborative Innovation Center for Respiratory Disease Diagnosis and Treatment & Chinese Medicine Development of He′nan Province in He′nan University of Traditional Chinese Medicine，He′nan Province，Zhengzhou 450046，China
[Abstract]Pulmonary arterial hypertension （PAH） is a pulmonary vascular devastating disease.It has the characteristics of fatality and poor prognosis，and it is currently not completely curable.The main pathogenic factors of this disease are the thickening of the pulmonary vascular smooth muscle medium and the invasive proliferation of smooth muscle cells into the intima.This abnormal proliferation leads to vascular hypertrophy，pulmonary vascular resistance and pulmonary arterial pressure continue to rise.And TGFβ1/BMP signaling is an important signal transduction pathways regulating pulmonary arterial remodeling of pulmonary hypertension，which involved a number of key targets in drug research，clinical treatment and pathological mechanisms study.This review summarizes the effects of TGFβ1/BMP signaling pathway on PAH and its mechanism of the vascular smooth muscle cell proliferation.
[Key words]Pulmonary arterial hypertension；Pulmonary vascular smooth muscle cells；Pulmonary vascular remodeling；TGFβ1/BMP signaling
肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种肺部归纳性疾病的总称，其发病机制杂乱、预后较差、致命性高，以肺血管阻力和肺动脉压继续性升高，随同肺血管增厚乃至重构为首要特色，引起肺动脉堵塞，终究诱发心力衰竭而逝世[1]。PAH确诊规范被广泛界说为：以海平面静息状况为基准，右心导管测定肺均匀动脉压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg，肺毛细血管楔压（Pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）≤15 mmHg，肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）>3Wood单位[2]。尽管PAH的发病机制至今没有彻底说明，可是近年研讨证明，血管滑润肌细胞的反常增殖及转化成长因子β1（transforming growth factor β1，TGFβ1）/骨构成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信号通路的调控效果是肺血管重塑进程中重要的生理病理机制，是肺动脉高压构成及开展中要害性致病要素，本文将以此为切入点进行归纳论述。
1肺动脉高压与肺血管重塑化
引发PAH一起的病理要素分别是肺血管缩短、原位血栓与肺血管壁重塑，其间管壁病理性增生肥厚致使血管重构引起肺动脉阻塞，是PAH发病的最重要病理標志[3]。一些学者以为，肺血管重构在PAH的病理生理进程中具有重要的效果[4]。PAH的血管重构相关病理特色会集表现在肺动脉管壁的增厚及管腔狭隘[5]。
肺血管壁重构首要包含：①非肌型微动脉远端肌化，即滑润肌细胞出现在微动脉中导致肺血管远端肌化。②肌型动脉肌化，即内皮受损引起滑润肌细胞与成纤维细胞肥壮增生。③严峻PAH疾病的肺血管内膜与内弹性膜之间构成一层新内膜，该内膜分别由肌纤维母细胞、细胞外间质组成，其来历没有查明，大致有两种途径，第一种由内皮细胞转化而来，第二种由滑润肌细胞或外层成纤维细胞搬迁而来。④丛状动脉样变[6]。
肺动脉滑润肌细胞（pulmonary arterial smooth muscle cells，PASMCs）增殖是导致肺高压（pulmonary hypertension，PH）血管重构最首要的病理要素。PASMC经过搬迁、增殖导致肺动脉、微动脉血管肌化，PASMC增殖促进细胞外基质的组成，进而导致血管重构改动[7]。
2肺血管滑润肌细胞增殖与肺血管重构
血管滑润肌细胞（vascular smooth muscle cells，VS MC）归于多功用性间叶细胞，正常情况下呈低增殖、低搬迁、低蛋白排泄型，在血管重塑时去分解为高增殖、高搬迁以及高蛋白排泄型未分解细胞[8]。
一般成人的血管壁VSMC呈分解程度相对较高的缩短型，形状大体呈纺锤条带状，在其胞质内可见到丰厚的肌纤维、细密体以及细密斑，细胞外基质（ECM）含量少、粗面内质网和高尔基体等细胞器占用细胞质基质的体积相对较少，首要效果表现在特异性蛋白如缩短与骨架蛋白一起缩短坚持血管张力和安稳血管结构[9]。组成型VSMC在分解程度低和未分解的情况下，胞质内肌纤维很少，有很多粗面内质网、核糖体以及高尔基体等具有强壮组成和排泄功用的细胞器，呈纤维母细胞形状。VSMC的表型转化是肺血管再狭隘构成进程中的重要环节[10]。在肺动脉高压的发作、开展进程中，组成型的VSMC很多增殖并移行至肺动脉血管内膜，一起在血管中膜反常很多增殖，成为肺动脉高压的发病根底之一[11]。
PASMC在肺血管重構进程中具有核心效果，它不只是肺血管再狭隘的效应细胞，一起也是引起血管重塑化的细胞根底[12]。
PASMC增生扩展到非肌化的中动脉及小动脉引起小血管肌化反响[13]，研讨怎么按捺滑润肌的缩短反响已经成为学者们遍及注重的问题。缩短表型的滑润肌细胞内充溢肌纤维，在缓慢肺动脉高压发作开展进程中，缩短表型逐步转变为排泄表型，排泄功用增强，胞内肌纤维削减，弹性蛋白与胶原蛋白排泄增多，血管管壁阻力加大。缓慢肺动脉高压的另一个重要病理特征就是滑润肌细胞的表型变换引起胶原蛋白的排泄增多。前期试验已证明，按捺胶原蛋白生成的药物可下降缓慢肺动脉压升高的程度[14]。
3 TGFβ1/BMP信号通路
跟着细胞内信号转导分子蛋白Smads的发现，认识到TGFβ超宗族多个成员的信号转导体系能广泛影响细胞增殖，调控细胞的成长与分解。其间TGFβ和BMP是该宗族中最首要的两个成员[15]。
3.1肺动脉高压中TGFβ1的表达反常添加
TGF宗族成员包含TGFβ（1～5），在调理细胞的成长、增殖、分解、搬迁和凋亡方面广泛发挥效果[16]。尽管TGFβ细胞因子在正常的安排损害后诱导重要的修复进程，可是反常表达的TGFβ1促进血管滑润肌细胞反常增殖终究导致血管重塑化、纤维化，这也是肺动脉高压发作开展的重要机制之一。临床研讨发现[17]，PAH患者血浆中的TGFβ1表达量高于正常组，肺动脉高压患者mPAP增高与TGFβ1的血浆浓度水平成正向相关性，提示肺安排TGFβ1的表达量可能与肺血管重构及管壁阻力增大亲近相关[18]。体外大鼠试验证明，运用IN-1233按捺TGFβ1表达，可以有用阻挠肺动脉滑润肌细胞的搬迁效果，标明TGFβ1信号通路诱导滑润肌细胞搬迁，然后参加了PAH的开展进程[19]。
3.2 TGFβ1介导多条信号通路，促进肺动脉滑润肌细胞的增殖、添加细胞外基质的堆积
肺动脉肌化反响是肺动脉高压的特征性病理现象，经过滑润肌细胞的搬迁增殖与细胞外基质过度堆积促进肺动脉血管壁增厚[20]。肺动脉滑润肌细胞的反常增殖是经过TGFβ1诱导p38/MAPK信号通路进步α-滑润肌肌动蛋白（a-smooth muscle actin，α-SMA）表达量的正向促进途径完成的，一起TGFβ1可以调控PI3K/Akt信号通路，影响B淋巴细胞瘤-2（B cell lymphoma-2，Bcl-2）的表达，反向按捺VSMC的损害凋亡[21]，进步Smads蛋白不只可以直接将TGFβ及BMPs胞外信号由细胞膜传递入细胞核[22]，并且作为TGFβ超宗族细胞内重要的信号转导和调理分子，可以充任BMPs和TGFβ两通路之间串话的前言[23]。血管滑润肌细胞表型状况与TGF/SMADS表达联络亲近。TGFβ/SMADS依据血管滑润肌细胞的不同表型状况，挑选不同品种的信号传递分子调控细胞的增殖，进而在诱导细胞由组成表型逆转为分解表型中发挥重要的调控效果[24]。
血管中基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）与安排金属蛋白酶按捺剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）的动态平衡坚持细胞外基质结构的安稳，研讨证明TGFβ1诱导p38/MAPK信号通路添加MMP-9的表达量可以促进细胞外基质的过度堆积[25]，而细胞外基质蛋白的降解可经过激活TGFβ1促进滑润肌细胞中TIMP-1的表达来完成[26]。TGFβ1作为最重要的细胞外基质调理因子，经过效果于COL1A2基因的近端发动因子而上调Ⅰ型胶原的表达，然后促进损害血管的重塑进程[27]。细胞外基质在介导细胞信号通路、细胞间的彼此联络及坚持细胞与血管的完整性方面发挥重要效果[28]。细胞外基质中胶原蛋白的反常增多引起结构蛋白（包含弹性蛋白和纤维连接蛋白）相对削减，然后引起细胞外基质结构改动，导致肺血管的反常重塑化。
4骨构成蛋白BMP与PAH
BMP作为一种多功用的排泄型信号分子，是TGFβ超宗族成员之一，其在自发性肺动脉高压的基因位点为2q31-32，一起也是是骨形状生成蛋白受体2（BMP-Ⅱ）的骤变方位，多见于自发性肺动脉高压患者与散发性肺动脉高压患者[29]，BMP作为多效果蛋白，不只能调理多种细胞的排泄、成长、分解及凋亡，并且在前期胚胎发育中以及老练安排修护中发挥重要的前言效果[30]。
BMPs经过结合细胞膜上的受体丝氨酸/苏氨酸激酶发挥效果[31]，继续活动的丝氨酸/苏氨酸复合物由骨构成蛋白受体-Ⅰ（bone morphogenetic protein receptor-Ⅰ，BMPR-Ⅰ）与骨构成蛋白受体-Ⅱ（bone morphogenetic protein receptor-Ⅱ，BMPR-Ⅱ）组成。丝氨酸/苏氨酸激酶作为TGF-β超宗族Ⅰ型受体，其特异配体与BMPR-Ⅰ結合后，激活细胞内BMPR-Ⅰ[一般BMPR-IA（ALK-3）或BMPR-IB（ALK-6）]的甘氨酸-丝氨酸的密布域[32]，其间Smads蛋白是磷酸化的BMPR-Ⅰ胞质信号蛋白主司TGFβ超宗族的信号转导。BMP配体经过结合Ⅰ型BMP受体和征集Ⅱ型BMP受体磷酸化受体调理型Smads-1，-5，-8，与一般介导型Smads-4构成异四聚体结合物后移位到细胞核[33]。活化Smad1/5/8蛋白与Smad4构成的一起体在细胞核中堆集，直接和直接调理下流靶基因的转录[34]。
近年来研讨证明，BMPR2基因骤变是导致PAH发作的要害病理要素，发现于55%～70%的遗传性PAH和25%的特发性PAH患者[35]。BMPR2基因骤变引起BMPR2受体表达下调，损坏BMP信号通路正常调控肺血管滑润肌细胞增殖、分解、搬迁与凋亡活动。近年来研讨发现，适当数量的遗传性PAH患者与一部分特发性PAH患者的肺动脉高压疾病的发作开展与其本身BMPR2的基因骤变亲近相关[36]。在体系性硬化病引起的PAH患者与低氧诱导和野百合碱打针诱导的肺动脉高压动物模型中均发现，BMPR2的蛋白表达水平显着下降。因而，BMP信号通路按捺被以为是引发肺动脉高压的重要构成机制。此外，溶酶体酶降解增多和蛋白泛素化水平的上调也能导致BMPR2表达下调[37-38]。BMP9具有康复上调BMPR2蛋白水平表达的效果，可明显减缓与改进肺动脉高压疾病的进程[39]。
BMP信号通路下流效应蛋白Id（inhibitor of differentiation，Id）是一种具有茎-环-茎螺旋结构的转录因子，在PAH的发病进程中起要害效果，乃至引发炎症反响作为“第二重冲击”（the second hit）触发PAH的发作开展。Id蛋白广泛存在于人体微观生命活动中，如调控胚胎安排发育、血管重生重构、细胞增殖分解、细胞周期改变等诸多方面，Id蛋白包含四种表达、功用各不相同的亚型（Id1～Id4）[40]，Id2参加免疫调理且与Id1、Id3的表达量都远高于Id4，Id1、Id3首要参加血管重塑与细胞增殖，先与根本转录因子（首要是E蛋白宗族成员）构成二聚体，肺动脉滑润肌细胞中要害效应蛋白Id1与Id3阻断BMP通路下流基因转录进程[41]，发挥负性调控效果，Id蛋白的反常表达引起PASMC分解增殖和血管重塑化[42]。
综上所述，经过调理信号TGFβ1/BMP通路中要害蛋白的表达，改进这种失衡状况，按捺肺血管滑润肌细胞的增殖，阻止肺血管重构的构成和开展。寻觅能有用干涉肺血管重构，特别是按捺肺动脉滑润肌细胞增殖的药物，是未来医治肺动脉高压的一个方向。
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