任俊丽+樊卫平+韩存芝等
[摘要] 意图 研讨CEA、CA199在部分晚期直肠癌患者术前新辅佐医治中检测值的表达与改变，剖析其对新辅佐医治的作用及预后剖析的临床含义。 办法 回忆性剖析山西省肿瘤医院放疗科2013年9月～2014年9月收治的66例部分发展期中低位直肠癌患者，依照世界抗癌联盟和美国肿瘤联合会联合制定的TNM分期法，66例患者中Ⅱ期19例，Ⅲ期37例，Ⅳ期10例。患者在新辅佐医治前后均进行血清CEA、CA199水平检测，均行CT或MRI等相关印象查看，术后病理成果依照病理衰退TRG分级标准进行点评。66例患者均行新辅佐医治（术前同步放化疗）后4～8周进行手术。 成果 CEA、CA199水平的表达在临床分期中存在显着差异（P<0.01）；CEA、CA199水平的表达在部分晚期直肠癌中无相关性（P>0.05）；新辅佐医治完毕后CEA、CA199水平较医治前显着下降（P<0.01），新辅佐医治前的血清CEA水平是影响医治转归的重要要素（P<0.05）。 定论 CEA、CA199对部分晚期直肠癌患者行术前同步放化疗新辅佐医治的作用判别、病况点评有重要的临床含义。
[关键词] 直肠癌；新辅佐医治；CEA； CA199；作用点评
[中图分类号] R735.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）07（b）-0050-05
[Abstract] Objective To study the expression and changes of tested values of CEA and CA199 in the pre-operative new adjuvant therapy for patients with local advanced rectal cancer，and to analyze their clinical significance in curative effects and prognosis analysis of the new adjuvant therapy. Methods 66 patients with local progressive middle and lower rectal cancer who were admitted to Department of Radiotherapy in Shanxi Tumor Hospital from September 2013 to September 2014 were retrospectively analyzed.According to the TNM staging method co-initiated by UICC and AJCC： among 66 patients，19 patients were in stage Ⅱ，37 patients were in stage Ⅲ and 10 patients were in stage Ⅳ.Prior to and after the new adjuvant therapy，the patients were all given the test of CEA and CA199 level，and were all given related imaging tests such as CT or MRI.Postoperative pathological results were evaluated according to TRG grading criteria of pathological regression.66 patients were all given new adjuvant therapy （concurrent radiochemotherapy before the surgery） for 4-8 weeks before receiving surgery. Results Expression of CEA and CA199 levels was significantly different in clinical staging （P<0.01）；expression of CEA and CA199 was not correlated with local advanced rectal cancer （P>0.05）；after the completion of new adjuvant therapy，CEA and CA199 levels significantly reduced compared to those before the therapy （P<0.01）；serum CEA level before the new adjuvant therapy was an important factor influencing the treatment outcome （P<0.05）. Conclusion CEA and CA199 are of great clinical significance in the judgement of curative effects and assessment of disease conditions for patients with local advanced rectal cancer receiving pre-operative concurrent radiochemotherapy and new adjuvant therapy.
[Key words] Rectal cancer；New adjuvant therapy；CEA；CA199；Assessment of curative effects
结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，其新患病例数全球每年达94万[1]，在国内跟着日子水平的进步，其发病率也呈逐年上升趋势，其首要医治手法是手术，但关于部分晚期患者，术前新辅佐同步放化疗较术后辅佐医治可显着进步部分操控率和进步肛门保存率，一起具有更低的急性毒性反响率[2]。现在部分发展期直肠癌的术前同步放化疗已成为欧美等大都肿瘤医治中心的标准医治计划[3]，并归入NCCN医治攻略中。CEA、CA199是反映直肠癌患者病况的重要肿瘤标志物，其血清水平的改变与患者病况改变密切相关。定时进行CEA水平监测也已成为NCCN直肠癌医治攻略内容之一[4]。国内直肠癌患者术前的新辅佐医治大多选用长程放疗，医治进程需6～7周，在新辅佐医治完毕后仍需4～8周后才进行TME彻底治愈手术。在较长时刻的医治中，需及时监测患者病况改变，点评医治作用。因而点评病况、医治作用、复发搬运的重要临床目标对患者的新辅佐医治有重要的临床含义。本文旨在研讨CEA、CA199在部分晚期直肠癌患者新辅佐医治中的临床使用价值。
1 材料与办法
1.1一般材料
挑选2013年9月～2014年9月山西省肿瘤医院放疗科收治的经病理清晰确诊的66例直肠癌患者作为研讨目标，年纪45～68岁，均匀（55.9±0.6）岁，其间男36例，女30例。详细入组条件如下：①病理清晰确诊为直肠癌；②肿瘤远端距肛缘≤10 cm；③患者年纪≥18岁；④悉数患者均行指诊、超声、盆腔CT或MRI、结肠镜、病理切片等辅佐查看，根据世界抗癌联盟（UICC）和美国肿瘤联合会（AJCC）联合制定的TNM分期法标准，经盆腔CT或MRI等查看提示肿瘤侵略浆膜下或许侵略无腹膜掩盖的直肠周围安排（即T3），或许直接侵略其他器官、结构，穿透脏层腹膜（及T4），有或无淋巴结搬运（即N），即确诊为部分发展期直肠癌即T3～4NxM0；⑤KPS评分≥70分；⑥未见显着远处搬运；⑦既往无任何办法的化疗及放疗。扫除条件：①医治前行胸片、CT、超声及MRI等有远处搬运（即肺、纵隔、肝、腹主动脉旁淋巴结等）者；②有直肠手术史（包含造瘘术）、其他疾病化疗史或盆腔放疗史；③兼并其他肿瘤患者；④已行姑息性手术或非彻底治愈性手术者；⑤严峻肝肾功能不全者；⑥伴有贫血、恶病质者。
1.2办法
1.2.1 材料及标本搜集
CEA、CA199检测的试剂盒生产商为瑞典CANAG公司，酶标仪生产商为奥地利TECAN公司。血清标本的搜集及预处理办法为：直肠癌患者于新辅佐医治前后空腹收集外周静脉血2.5 ml，3000 r/min离心10 min，血清别离后置入2 ml离心管中待用。检测办法均依照试剂盒阐明书的要求来检测CEA、CA199值。其间CEA的正常参阅值为<3 μg/L，CA199的正常参阅值为<20 U/ml。
1.2.2 新辅佐医治办法
1.2.2.1 放射医治 ①体位固定：医治前1 h患者开端憋尿，使膀胱充盈，在模仿定位CT机下，仰卧位双手穿插捧首，CT扫描规模：上界至第三腰椎，下界至坐骨结节下5 mm，扫描层厚5 mm，扫描的CT图画上传至WARIAN放射医治计划体系依照CTV、GTV规模进行勾画医治靶区。CTV为根据临床肿瘤规模，GTV为参阅印象查看成果并包含亚临床病灶的医治规模，PTV为考虑摆位差错、呼吸动度影响而断定的医治规模。②靶区CTV规模：在GTV基础上外放1.5 cm，上界至直肠乙状结肠交界处，下界至坐骨结节，首要包含：直肠病灶区、直肠系膜区、髂血管引流区、骶前淋巴引流区。③PTV的剂量要求：大于95%PTV承受的照耀剂量大于处方剂量的90%。④放疗计划：选用调强适形放疗技能（IMRT），PTV照耀总剂量为45～50 Gy，分次剂量为1.8 Gy，25～33 d完结放疗，放疗完毕后4～8周进行手术。
1.2.2.2 同步化疗计划 卡培他滨片（希罗达，上海罗氏制药，批号：国药准字J20080101）口服，剂量825 mg/m2，d1～14；或氟尿嘧啶（上海旭东海普药业有限公司，批号：040108），剂量500 mg/m2，静脉滴注，d1～5。
1.2.2.3 手术办法 新辅佐医治后4～8周行手术医治。手术依照TME准则和R0切除准则行直肠全系膜切除术。
1.3 作用点评
悉数患者新辅佐医治前后均行血清CEA、CA199水平检测，医治前后均行指诊、超声、盆腔CT或MRI等辅佐查看，清晰医治后的TNM分期改变，依照病理衰退分级（tumor regression grade，TRG）点评标准：TRG0为肿瘤病理上彻底无衰退，肿瘤细胞无改变；TRG1为肿瘤细微衰退，肿瘤安排中伴部分纤维化，但纤维化安排占悉数肿瘤安排≤25%；TRG2为病理中度衰退，肿瘤安排中有较显着纤维化，纤维化占26%～50%；TRG3为肿瘤衰退杰出，纤维化细胞占肿瘤悉数50%及以上；TRG4为肿瘤彻底衰退，现已彻底找不到肿瘤细胞，仅见纤维安排。统计剖析时界说直肠癌新辅佐医治后病理衰退显着为TRG2～4，病理衰退不显着为TRG0～1[5]。
1.4 统计学办法
数据选用SPSS 19.0进行统计剖析。计量材料数据以均数±标准差（x±s）标明，选用t查验。计数材料以率标明，选用χ2查验。相关性剖析选用Logistic回归剖析。以P<0.05为差异有统计学含义。
2 成果
2.1 部分晚期直肠癌患者的临床病理特征剖析
患者CEA、CA199的血清水平与性别、年纪无显着相关；淋巴结搬运的患者CEA、CA199水平高于无淋巴结搬运者，差异均有统计学含义（P<0.01）；患者临床分期增高，其CEA、CA199的血清水平也跟着升高，不同临床分期下CEA、CA199值比较差异均有统计学含义（P<0.01）（表1）。
2.3 新辅佐医治前后血清CEA、CA199水平的改变
66例入组部分晚期直肠癌患者同步放化疗完毕后，血清CEA、CA199水平的改变显现，新辅佐医治前后两者差异均有统计学含义（P<0.01）（表2）。
2.4 影响患者医治转归的要素剖析
本组66者悉数按计划完结新辅佐放化疗。66例均行直肠癌彻底治愈术。对手术切除标本进行病理查看，成果显现：按肿瘤衰退分级：TGR0 4例，TGR1 16例，TGR2 21例，TGR3 17例，TGR4 8例。全组共有46例（包含TGR2～4）肿瘤呈现衰退，病理显着衰退率为69.70%（46/66）。选用Logistic回归剖析，医治前CEA水平是影响直肠癌患者对放化疗反响的独立风险要素，当CEA<5 μg/L，直肠癌患者对术前放化疗反响较好，肿瘤衰退显着优于CEA≥5 μg/L的直肠癌患者（P<0.05）；但CA199水平与直肠癌患者对术前放化疗反响无关（P>0.05）（表3）。
表3 影响患者医治转归的要素剖析（例）
3 评论
直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率在消化体系恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌[5]。流行病学调查成果显现，近几年我国大肠癌发病率逐步升高[6]，发病年纪偏低，比西方国家早12～18年。多要素回归剖析显现，直肠癌已知的预后要素与TNM分期、搬运状况等相关[7-8]。但部分晚期直肠癌患者新辅佐医治前后血清中的肿瘤标志物（癌胚抗原CEA、肿瘤相关抗原CA199等）水平改变与直肠癌临床病理学特征的联系及其与医治作用的相关性，国内外报导较少。而本次研讨课题中CEA、CA199升高程度与上述要素有密切联系。部分晚期直肠癌患者中TNM分期期别与血清中CEA、CA199水平呈正相关，与患者生存率呈负相关[9-10]，本研讨成果提示，跟着TNM分期程度的进步，CEA、CA199的血清含量也增高，可见肿瘤标志物水平与TNM分期呈正相关，直接提示其可作为断定TNM期其他辅佐根据。医治前血清中CEA、CA199可以较好地辅佐判别肿瘤的期别、是否淋巴结搬运及远处搬运[11]，CEA水平与淋巴结搬运与否未见显着相关，但是CA199的血清含量在有淋巴搬运的患者血清中显着高于无淋巴结搬运的患者；CEA、CA199相关性剖析标明两者无显着相关。由此可见，血清CEA、CA199可作为临床医师判别术前患者是否有淋巴结搬运及远处搬运的可能。有报导称，在有远处搬运的患者血清中，CEA及CA199含量均高。更有文章显现两者可判别细小病灶的存在可能[12]。因而，联合检测CEA、CA199可辅佐确诊直肠癌，判别肿瘤复发和搬运的可能。从临床视点看，监测直肠癌患者血清肿瘤标志物的血清水平可成为临床制定医治计划的简洁快捷办法[13]。
现在，部分晚期直肠癌的术前同步放化疗成为标准医治计划，新辅佐医治在临床中已逐步推行开来，但在现在还没有特别目标可以辅导个体化医治。有单个分子生物学目标检测可以猜测靶向医治的有效性，但其贵重的医治检测费用使其仍未在临床中推行开来[14]。近几年来，国内外针对新辅佐医治在部分晚期中低位直肠癌的研讨有了很大的发展，经过新辅佐医治，人们期望可以下降临床分期，减小肿瘤部分复发率，进步手术切除率，而且期望可以经过进步保肛率来进步患者的日子质量。以上这些成果在国内外的临床实验中现已得到了证明，但由于远期的长时间生存率是否能进步还在进一步的研讨中，这也决议着新辅佐医治是否可以得到咱们的共同与进一步的广泛使用[15]。新辅佐医治完毕后CEA、CA199水平较医治前均显着下降（P<0.01）。以上这些研讨均证明了新辅佐医治在部分晚期中低位直肠癌医治中的含义。
本研讨中66例部分晚期直肠癌患者经过新辅佐同步放化疗后，降期率达69.70%，与国外报导相符[16]。已确诊为直肠癌的患者中CEA的阳性检测率较高，CEA在患者新辅佐医治刚完结时会有所下降，但与医治前比较没有显着差异[17]。在放疗6～8周后，CEA较新辅佐医治前后均有所减小且有显着性差异。阐明新辅佐医治下降了CEA的表达，这一成果与新辅佐医治作用共同。国外研讨发现，CEA水平大于5 μg/L与新辅佐医治后低的病理缓解率相关[18-19]，亚洲的大样本研讨也标明医治前CEA水平升高会添加患者的远处搬运率，下降无病生存期[20]，以上定论与本研讨成果相符合。当然一部分患者的CEA下降不显着，甚至有升高趋势，阐明医治后肿瘤衰退不显着，甚至有分散搬运的趋势。这也辅导咱们及时调整医治计划，以期获得愈加个体化的医治作用。
经过本次研讨得出，CEA、CA199在部分晚期直肠癌新辅佐医治作用点评、病况点评中有重要的临床含义，中低位直肠癌新辅佐医治前CEA水平是影响术后病理衰退的相关要素，对医治、预后及动态调查病况改变有重要的临床含义。
[参阅文献]
[1] Yeo SG，Kim DY，Kim TH，et al. Local excision following preoperative chemoradiotherapy induced downstaging for selected cT3 distal rectal cancer[J].Jpn J Clin Oncol，2010， 40（8）：754-760.
[2] Twu CM，Wang HM，Chen JB，et al.Neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy in treating locally advanced rectal cancer[J].J Chin Med Assoc，2009，72（4）：179-182.
[3] Larsen SG，Wiig JN，Emblemsvaag HL，et al. Extended total mesorectal excision in locally advanced rectal cancer（T4a） and the clinical role of MRI-evaluated neo-adjuvant downstaging[J].Colorectal Dis，2009，11（7）：759-767.
[4] 何振华，张森.结直肠癌NCCN、NICE攻略及我国卫生部医治标准的比较[J].世界华人消化杂志，2013，21（14）：1297-1302.
[5] Guillem JG，Chessin DB，Cohen AM，et al. Long-term oncologic outcome following preoperative combined modality therapy and total mesorectal excision of locally advanced rectal cancer[J].Ann Surg，2005，241（5）：829-836.
[6] Das P，Skibber JM，Rodriguez-Bigas MA，et al. Predictorsof tumor response and downstaging in patients who receive preoperative chemoradiation for rectal cancer[J].Cancer，2007，109（9）：1750-1755.
[7] Reiter W，Stieber P，Reuter C，et al.Multivariate analysis of theprognostic value of CEA and CA199 serum levels in colorectal cancer[J].Anticancer Res，2000，20（6）：5195-5198.
[8] Fowler JF.The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy[J]. Br J Radiol，1989，62：679-694.
[9] Campos-Lobato CL，Stocchi L，da Luz MA，et al. Down staging without complete pathologic response after neoadjuvant treatment improves cancer outcomes for CⅢ but not CⅡ rectal cancers[J].Ann Surg Oncol，2010，17（7）：1758-1766.
[10] R？觟del C，Grabenbauer GG，Schick C，et al.Preoperative radiation with concurrent 5-fluorouracil for locally advanced T4-primary rectal cancer[J].Strahlenther Onkol，2000，176（4）：161-167.
[11] Wheeler JM，Dodds E，Warren BF，et al. Preoperative chemoradiotherapy and total mesorectal excision surgery for locally advanced rectal cancer：correlation with rectal cancer regression grade[J].Dis Colon Rectum，2004，47（12）：2025-2031.
[12] Engelen SM，Beetstan RG，Lahaye MJ，t al. MRI after chemoradiotherapy of rectal cancer：a useful tool to select patients for local excision[J].Dis Colon Rectum，2010，53（7）：979-986.
[13] Carpelan-Holmstrom M，Louhimo J，Stenman UH，et al.Estimating the probability of cancer with several tumor markers inpatients with colorectal disease[J].Oncology，2004，66（4）：296-302.
[14] Gérard JP，Azria D，Gourgou-Bourgade S，et al. Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer：results of the phase Ⅲ trial ACCORD 12/0405-prodige 2[J].J Clin Oncol，2010， 28（10）：1638-1644.
[15] Hiotis SP，Weber SM，Cohen AM，et al.Assessing the predictive value of clinical complete response to neoadjuvant therapy for rectal cancer：an analysis of 488 patients[J].J Am Coll Surg，2002，194：131-135.
[16] Tulchinsky H，Rabau M，Shacham-Shemueli E，et al.Can rectal cancers with pathologic T0 after neoadjuvant che-moradiation （ypT0） be treated by transanal excision alone？ [J].Ann Surg Oncol，2006，13（3）：347-352.
[17] Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer：a systematic overview of 8507 patients from 22 randomised trials[J].Lancet，2001，358（9290）：1291-1304.
[18] Guerrero Urbano T，Khoo V，Staffurth J，et al.Intensity-modulated radiotherapy allows escalation of the radiation dose to the pelvic lymph nodes in patients with locally advanced prostate cancer：preliminary results of a phase Ⅰ dose escalation study[J].Clin Oncol，2010，22（3）：236-244.
[19] Idem S，Ercan T，Alco G，et al.Dosimetric comparison of intensity modulated pelvic radiotherapy with 3D conformal radiotherapy in patients with gynecologic malignancies[J].Eur J Gynaecol Oncol，2009，30（5）：547-551.
[20] Bosset JF，Collette L，Calais G，et al.Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer[J].N Engl J Med，2006，355（11）：1114-1123.
（收稿日期：2015-04-21 本文修改：卫 轲）
